Полезные материалы за все 6 курсов / Учебники, методички, pdf / Биохимия в рисунках

  Появление в клетке вторичного посредника является пусковым моментом для изменения метаболизма, осуществляемого обычно фосфорилированием белков. Роль вторичных посредников могут выполнять цAMФ, цГMФ, инозитолтрифосфат, диацилглицерин, Ca2+. Наиболее распространенным и хорошо изученным вторичным посредником является циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (цАМФ):

аденилатциклаза

фосфодиэстеразааза

АТФ цАМФ АМФ

Связывание  гормона с рецептором активирует аденилатциклазу и, следовательно, ведет к повышению внутриклеточной концентрации цAMP, что приводит к увеличению скорости фосфорилирования белка. Наличие каскада ферментативных реакций между связыванием гормона с рецептором и изменением метаболизма позволяет значительно усилить первичное воздействие гормона . Таким образом,

происходит многократное усиление гормонального сигнала – амплификация: на одну молекулу гормона образуется до 100 молекул цАМФ).

  Прекращение действия гормона в данном случае достигается разрушением вторичного мессенджера – с помощью фосфодиэстеразы он превращается в АМФ.

  Другой эффекторный фермент, находящийся в липофильной мембране – фосфолипаза С – гидролизует находящиеся в этой же мембране фосфолипилы – флсфлинозитолдифосфаты, в результате чего образуюися другие вторичные внутриклеточные посредники: гидрофильный инозитолтрифосфат и липофильный

диацилглицерид

диацилглицерид (ДАГ)

фосфолипаза С

кальмодулин

кальмодулин

  Аналогичным образом через G-белки может активироваться другой эффекторный фермент в клеточной мембране – фосфолипаза С . Этот фермент расщепляет мембранный фосфолипид – фосфоинозитолдифосфат (ФИФ2) с образованием двух вторичных мессенджеров: инозитол-3-фосфата (ИФ3) и диацилглицерида (ДАГ).

Гидрофильный ИФ3 мигрирует к эндоплазматическому ретикулуму и активирует выход ионов кальция из этого депо, липофильный ДАГ остается вблизи мембраны и активирует протеинкиназу С . Этот фермент, наряду с другими протеинкиназами, фосфорилирует белки клетки, изменяя их функциональную активность.

  Регуляторная роль ионов кальция осуществляется путем повышения внутриклеточной (цитозольной) концентрации этого иона (от 10-100 нМ до 500-1000 нМ). Происходит это в результате:

  открытия кальциевых каналов в мембране (при деполяризации мембраны или при действии нейрорегуляторов или вторичных мессенджеров на ионотропные рецепторы);

  выхода ионов кальция в цитозоль из внутренних депо (митохондрий и цистерн ЭПР) под действием другого вторичного мессенджера – ИФ3.

  Кальций взаимодействует с кальцийсвязывающими белками цитоплазмы, в частности, с небольшим белком кальмодулином (присоединяет 4 иона кальция), который меняет конформацию и приобретает способность активировать протеинкиназы, регулирующих активность различных важных ферментов. За счет активации кальмодулина, ионы Са 2+ оказывают влияние не только на активность ряда протеинкиназ, но и ионных насосов и компонентов цитоскелета.

154

  Таким образом, липофильные гормоны оказывают большое влияние на рост и дифференцировку клеток, т.е. на развитие организма. Проявление биологического действия этих гормонов требует нескольких часов, он и отвечают за процессы долгосрочной адаптации организма. В то же время, гормоны белково-пептидной природы обеспечивают процессы быстрой адаптации организма, их действие реализуется через 20-30 мин, т.к. требует срочного включения соответствующего биохимического процесса или физиологической функции..

155

  Семейство проопиомеланокортина

Под действием кортиколиберина в гипофизе синтезируется полипептид из 265 аминокислот – проопиомеланокортин (ПОМК). Он является предшественником целой группы пептидных гормонов, которые образуются в результате частичного протеолиза молекулы ПОМК:

N-конец С-конец

  Адренокортикотропный гормон (АКТГ) - пептид, способствующий разрастанию коры надпочечников , стимулируя через метаботропные рецепторы (вторичный мессенджер - цАМФ) выработку этой железой гормонов кортикостероидов (см.с.60). АКТГ влияет на метаболизм в клетках-мишенях:

  повышает поглощение глюкозы корой надпочечников;   усиливает окисление глюкозы в ПФП с образованием НАДФН,

необходимого для синтеза холестерина – предшественника кортикостероидов;   оказывает прямое липотропное действие на жировую ткань (через цАМФ

активирует тканевые липазы);   влияет на пигментацию кожи путем стимуляции образования пигмента меланина.

  Меланоцитстимулирующие гормоны (МСГ, меланотропины) – пептиды,

секретируются промежуточной долей гипофиза образуется при частичном протеолизе ПОМК.

  увеличивают количество пигментных клеток - меланоцитов;   способствуют образованию меланинов в коже, радужке и пигментном эпителии

сетчатки (повышают активность тирозиназы, участвующей в превращении тирозина в меланины);   оказывают прямое жиромобилизирующее действие.

  Липотропные гормоны (ЛТГ, липотропины)

  усиливают липолиз простых жиров (через активацию аденилатциклазы стимулирует ТАГ-липазы (гормональный эффект ЛТГ выражен слабо, важнее их роль в качестве предшественников эндорфинов ).

  Эндорфины – пептиды мозга, действующие подобно опиатам, блокируют опиатные рецепторы нейронов нервной системы, которые отвечают за ощущения боли, голода, жажды и пр. Они являются главным звеном противоболевой системы организма , регулируют эмоции. Описано их участие в регуляции иммунитета и регенерации, а также их влияние на ассоциативно - диссоциативные процессы в центральной нервной системе.

157

  Соматотропный гормон (СТГ) - гормон роста , простой белок, начинает вырабатываться в первой трети внутриутробного развития.

  Влияние на обмен веществ в тканях-мишенях (прямое действие)   Белковый обмен

  СТГ - мощный анаболик, увеличивает синтез белка в гладких и скелетных мышцах, паренхиматозных органах;

  повышает пролиферацию фибробластов путем усиления репликации (обеспечивает включение тимина в ДНК по запасному пути);

  усиливает транскрипцию ( включение урацила в РНК);   увеличивает рост мягких тканей лица и ротовой полости.

  Углеводный обмен

Существенно повышает концентрацию глюкозы в крови (сильный гипергликемический эффект), т.к. заставляет инсулин “работать” на белковый обмен, при этом больше повышается проницаемость мембран для аминокислот, а не для глюкозы

  Липидный обмен

  мобилизует жиры из жирового депо.

  Опосредованное действие – СТГ стимулирует образование соматомединов -

полипептидов, регулирующих рост.

  Соматомедины А и С:

  усиливают деление хрящевых клеток;   активируют синтез ДНК, РНК, белка;

  способствуют включению сульфатов в синтезируемые протеогликаны.

  Соматомедин С - действует подобно инсулину на жировую и мышечную ткань – увеличивает поглощение глюкозы и тормозит липолиз.

  Соматомедины В - усиливают синтез ДНК и белка в нервной ткани.

  Гипофункция СТГ Гипофизарный  нанизм или карликовость – врожденная недостаточность

соматотропина, проявляется маленьким ростом с сохранением правильных пропорций и нормальных умственных способностей.

  Гиперфункция СТГ имеет возрастные особенности.

Гигантизм  – возникает в детском возрасте, проявляется резким увеличением роста с сохранением правильных пропорций. Часто наблюдается гипергликемия, которая может привести к развитию сахарного диабета.

  Акромегалия – возникает при опухоли гипофиза, может развиваться и при физиологическом состоянии - беременности, проявляется непропорциональным увеличение выступающих частей лица и мягких тканей лица и ротовой полости.

158

  Пролактин - у мужчин остается в связанном состоянии в гипофизе и в норме не секретируется. У женщин вырабатывается в период лактации, обеспечивает:

  распад жира в молочной железе;   синтез козеина и лактозы.

  Гипоталамические нейроны синтезируют нонапептиды, имеющие чрезвычайно

цис – тир – иле – глн – асп – цис – про – лей – гли – СО – NН2

окситоцин

S S

цис – тир – фен – глн – асп – цис – про – арг – гли – СО – NН2

вазопрессин

  Окситоцин

Активирует сокращения гладкой мускулатуры матки и сокращения клеток, окружающих альвеолы молочной железы. Окситоцин применяется в клинической практике для стимуляции родовой деятельности.

  Вазопрессин или антидиуретический гормон (АДГ).

  Клетки-мишени - клетки дистальных канальцев почек.

Влияние  на обмен

  тонкая регуляция водного баланса через контроль реабсорбции воды.   Секреция АДГ стимулируется:

  повышением осмоляльности плазмы;   снижением объема циркулирующей крови через ренин-ангиотензиновую систему

(см. с. 63);

  стрессом и тошнотой.

  Гипофункция – при атрофии задней доли гипофиза возникает несахарный диабет (несахарное мочеизнурение ), характеризующееся выделением чрезвычайно больших количеств жидкости с мочей (до 10 л в сутки). К недостаточной секреции вазопрессина нейрогипофизом могут приводить также опухоли передней доли гипофиза.

159