Лекция 14.Обмен веществ
.docx
Лекция 14
Патологическая физиология нарушений обмена веществ и энергии
❶. Физиология и патофизиология энергетического обмена
Обмен веществ можно охарактеризовать как комплекс физиологических и биохимических процессов, обеспечивающих жизнедеятельность клеток, тканей и организма во взаимосвязи с внешней средой. По отношению к животным физиологические явления в этом комплексе представлены актами кормления, пищеварения, всасывания, внешнего дыхания, доставляющего кислород и удаляющего углекислоту, а также выделительной функцией ряда органов и систем, освобождающих организм от конечных продуктов обмена.
Биохимические процессы - это химические превращения, видоизменения структур белков, жиров и углеводов, поступающих в организм в виде пищевых веществ. По направленности реакций все химические превращения белков, жиров и углеводов совершаются в организме в форме диссимиляции (катаболическими процессами) - распада и ассимиляции (анаболическими процессами) - синтеза этих структур. Биологическое значение этих двух направлений в обменных реакциях состоит в том, что при расщеплении веществ освобождается энергия, которая обеспечивает функциональные возможности организма. В процессе синтеза образуются углеводы, жиры, белки и в целом структурные элементы организма, что определяет возможности его роста, размножения и сохранения морфологической целостности.
Общим для всех трех компонентов корма, является расщепление их в желудочно-кишечном тракте. В процессе последовательного ферментативного расщепления белки распадаются до стадии аминокислот, крахмал и гликоген - до стадии моносахаридов, а триглицериды - до глицерина и жирных кислот.
Последовательное расщепление (гидролиз) белков, жиров и углеводов происходит под влиянием специфических для каждого вещества ферментов (пептидазы, амилазы, липазы), которые по механизму своего действия являются гидролазами. Общая потеря энергии при гидролизе незначительна, для белков и углеводов она составляет 6%, а для жира лишь 0,14% от общего энергетического запаса, заключенного в этих соединениях.
После разрушения сложного состава корма наступает этап межуточных превращений. Этот этап состоит из а) процессов синтеза белков, гликогена, жира и их компонентов (нуклеопротеидов, глюкопротеидов, фосфолипидов и др.), б) из процессов дальнейшего расщепления (диссимиляции) аминокислот, глюкозы, глицерина и жирных кислот. А в целом, этот этап характеризуется постепенным, ступенчатым упрощением органических структур, но в отличие от гидролиза это расщепление сопровождается не только освобождением, но и «накоплением» энергии. Носителями этой химической энергии в организме являются различные фосфорные соединения, в которых связь остатка фосфорной кислоты является макроэргической связью. Главное место в энергетических процессах принадлежит пирофосфатной связи в структуре аденозинтрифосфорной кислоты - АТФ. В процессе межуточного обмена белков, жиров, углеводов образуются промежуточные продукты (в частности, ацетил-КоА).
Заключительным этапом обмена является этап окислительного распада вступающих в него соединений, этапом полного освобождения заключенной в них энергии и образованием конечных продуктов обмена углеводов, жира, части аминокислот (СО2 и Н2О). Окисление основного промежуточного продукта - ацетил-КоА происходит в цикле Кребса и начинается с конденсации ацетил-КоА со щавелево-уксусной кислотой, что приводит к образованию лимонной кислоты, которая вовлекается в цикл трикарбоновых кислот. Реакции заключительных стадии протекают в митохондриях. Форма митохондрий в различных тканях отличается, что связано с интенсивностью окислительных процессов. В тканях с более активным энергетическим обменом кристы в митохондриях «упакованы» плотнее, в результате их площадь больше. Митохондрии занимают в клетке значительный объем, например в печени на них приходится около 20%. Органеллы локализованы в клетке либо непосредственно у структур, нуждающихся в большом количестве энергии, либо вблизи депо энергетических субстратов, в частности у капелек жира. Заключительное окисление в митохондриях сопряжено с синтезом АТФ – это окислительное фосфорилирование. Окислительное фосфорилирование является сложным процессом, который грубо можно разделить на а) химический механизм получения энергии при транспорте электронов, б) превращение части этой энергии в химическую энергию. В период работы митохондрии набухают, а после ресинтеза АТФ они сокращаются. В патологических условиях при нарушении сократительных свойств, митохондрии могут длительное время находиться в набухшем состоянии, что способствует выходу факторов, стимулирующих гликолиз, в связи, с чем в ткани начинает преобладать гликолитический путь обмена.
На энергетический обмен влияют также бактериальные пирогены и бактериальные интоксикации. Так, малотоксичные пирогены (лекарственные препараты), вызывая лихорадку, значительно повышают эффективность окислительного фосфорилирования. В то же время дифтерийный токсин, стафилотоксин, живые и убитые культуры золотистого стафилококка обладают разобщающим действием. При длительном введение тироксина снижается степень сопряженности дыхания и фосфорилирования, что приводит к значительному усилению клеточного дыхания и повышению основного обмена при тиреотоксикозе. Окислительное фосфорилирование существенно нарушается при авитаминозах, особенно группы В, поскольку многие из витаминов этой группы входят в состав коферментов цикла трикарбоновых кислот и коферментов переноса электронов в дыхательной цепи.
Последствия разобщения окисления и фосфорилирования. В условиях патологического разобщения окисления и фосфорилирования понижается функция различных органов.
❷. Основной обмен и его нарушения
Основной обмен - это количество энергии, которое освобождается в организме при полном покое, натощак (через 12-18 ч после последнего приема пищи) и при температуре среды, равной 16-18° С.
Определение основного обмена может проводиться методом прямой калориметрии в специальных камерах по количеству выделяемого тепла и методом непрямой калориметрии (распространенный в настоящее время) по газообмену, т.е. по количеству потребленного О2 и выделенного СО2.
Наибольшие трудности при определении основного обмена встречаются при его оценке у животных, так как трудно: а) обеспечить их неподвижность, б) установить нейтральную температурную зону применительно к возрастным этапам созревания аппарата теплорегуляции.
Изменения основного обмена при патологических условиях:
1. Патологическое усиление сердечной деятельности и особенно дыхания. Расчет показывает, что повышение работы органов дыхания и кровообращения лишь в два раза по сравнению с величиной покоя может увеличивать общую теплопродукцию на 5-6 ккал на 1 м2/ч, т.е. приблизительно на 10 - 12%. При развивающейся сердечной недостаточности наблюдается закономерное повышение основного обмена в пределах 30-50%, в значительной степени связанное с одышкой и усиленной работой дыхательной мускулатуры. Известную роль при этом играет и качественное расстройство обмена, связанное с возникающей гипоксией.
2. Патология печени и других органов брюшной полости. Удаление печени в эксперименте, как и перевязка печеночной артерии, вызывает резкое (до 50%) снижение потребления кислорода (однако это, возможно, связано с нарушением межуточного обмена, наблюдающегося при этой операции).
3. Лихорадка и инфекционные процессы. Под влиянием бактериальных токсинов, и в условиях голодания и диабета в гепатоцитах, которые имеют высокую интенсивность обмена, легко возникает разобщение окисления и фосфорилирования, что приводит к сильным колебаниям теплопродукции в печени. Эта патологическая теплопродукция влияет на уровень основного обмена. Но при патологии самой печени основной обмен меняется незначительно.
4. Патология регулирующих систем организма:
☻нарушение гормональной регуляции
● щитовидная железа - одним из важных диагностических и прогностических показателей патологии щитовидной железы является повышение основного обмена (до 80— 50%) при ее гиперфункции,
● гипофиз - удаление гипофиза приводит к снижению основного обмена,
● надпочечники — адреналин повышает основной обмен (при охлаждении, при эмоциях). ● при адреналэктомии основной обмен снижается на 20—30%,
● половые железы на основной обмен не влияют,
● поджелудочная железа - инсулин в больших дозах является ингибитором мышечной дрожи, угнетает теплопродукцию. Удаление поджелудочной железы повышает уровень основного обмена на 20-30%.
5. Гипоксия - в результате компенсаторного усиления работы органов дыхания и кровообращения основной обмен растет. Накопленная молочная кислота частично подвергается окислению с дополнительными затратами кислорода.
6. Гиперкапния - при накоплении углекислоты возникает резкое возбуждение дыхания и сердечной деятельности с увеличением основного обмена.
7. Лейкозы, постгеморрагические анемии — основной обмен повышается до 30%. Точно механизм этой реакции еще не известен, но предполагают влияние токсических продуктов обмена, продуктов распада кровяных пластинок.
8. Тяжелые травмы (переломы конечностей) - основной обмен повышается на 20-35%.
9. Язвенная болезнь сопровождается увеличением показателя (+ 28%).
10. Опухоли (+ 44%).
11. Ожоговая травма (+50%).
❸. Голодание - это состояние, которое развивается в результате недостаточного поступления в организм питательных веществ, необходимых для нормального течения обмена веществ и покрытия его энергетических трат. В том случае, когда прием пищи полностью прекращен и жизнедеятельность организма осуществляется за счет использования веществ, находящихся в самом организме, а поступление воды не ограничено, говорят о полном голодании.
Полное голодание. При полном голодании организм не получает извне никаких веществ и поэтому вынужден для осуществления жизненных процессов использовать свои белки, жиры и углеводы, минеральные соли, микроэлементы и витамины. Характер обмена веществ и энергии при полном голодании и длительность времени, в течение которого возможна жизнь, зависят от особенностей организма, количества резервных веществ, условий его существования, затрат энергии на активную деятельность. Если происходит неполное прекращение питания, а лишь ограничивается поступление в организм основных веществ - белков, жиров, углеводов, то имеет место неполное голодание. Частичное голодание отличается от полного и неполного тем, что прекращается поступление в организм человека или животных только одного или нескольких веществ при сохранении общей калорийности рациона.
На практике описанные выше виды голодания в чистом виде встречаются редко. Чаще приходится иметь дело со смешанными формами: например, неполного с частичным голоданием, когда наряду с недостаточной калорийностью (большим или меньшим недостатком в рационе основных веществ — белков, жиров и углеводов) полностью или частично отсутствуют те или другие витамины и минеральные соли.
❹. Нарушение энергетического обмена
Нарушения обмена энергии лежат в основе большинства функциональных и органических нарушений органов и тканей. Они могут возникать на всех этапах энергетических превращений вследствие отсутствия или недостатка субстрата, изменения количества или активности ферментов, в связи с генетическими дефектами, действием ингибиторов ферментов эндо- и экзогенного происхождения, недостаточным поступлением в организм незаменимых аминокислот, жирных кислот, витаминов, микроэлементов и других веществ, необходимых для осуществления метаболических процессов или в результате повреждения регуляторных систем. Нормальное течение обменных процессов на молекулярном уровне обусловлено динамическим взаимодействием процессов катаболизма и анаболизма.
Катаболизм может совершаться внеклеточно с помощью пищеварительных ферментов и внутриклеточно при участии лизосомальных гидролаз. Внутриклеточному распаду подвергаются собственные макромолекулы, имеющие конформационные нарушения, приобретенные в результате случайных ошибок синтеза либо других повреждений, в частности перекисного окисления. Продукты их распада используются клеткой для синтеза других компонентов. Генетическая недостаточность лизосомальных ферментов приводит к возникновению болезней накопления (мукополисахаридозы, сфинголипидозы, гликогенозы). Частным примером внеклеточного распада макромолекул является протеолиз, который обеспечивает повышение функциональной активности ферментов, гормонов, нуклеиновых кислот, первоначально синтезирующихся в форме предшественников с большей молекулярной массой, чем у основной функционально активной молекулы (например, проинсулин - инсулин). Ферментативный процесс такого типа называется ограниченным протеолизом. Характерным примером его является функционирование каскадных систем: системы комплемента, свертывания крови, фибринолиза, кининовой системы. Наиболее эффективным в энергетическом отношении является окисление продуктов обмена в цикле Кребса, менее эффективным - β-окисление, гликолиз.
При нарушении катаболических процессов прежде всего страдает регенерация АТФ, а также поступление необходимых для биосинтетических процессов (анаболизма) субстратов. В свою очередь повреждение анаболических процессов приводит к нарушению воспроизведения функционально важных соединений — ферментов, гормонов, необходимых для осуществления катаболизма. Наиболее выраженные нарушения катаболизма наблюдаются при повреждении системы биологического окисления или механизмов сопряжения дыхания и окислительного фосфорилирования. Примерно на две трети сокращается выработка энергии при блокировании цикла трикарбоновых кислот (ингибирование фермента цитратсинтазы, дефицит пантотеновой кислоты, гипоксия). Ослабление гликолитических процессов, например, при сахарном диабете нарушает использование углеводов, ведет к гипергликемии, переключению энергетики на липиды и белки, угнетению цикла трикарбоновых кислот (дефицит щавелевоуксусной кислоты), усилению распада белков, кетогенезу. Нарушение гликолитических процессов отрицательно сказывается на возможности организма адаптироваться к гипоксии.
Степень сопряженности дыхания и фосфорилирования в клетках является регулируемым процессом, связанным с состоянием митохондрий. В составе митохондриальных мембран имеются контрактильные белки, аналогичные актомиозиновому комплексу, которые обусловливают возможность активного "сокращения" или "набухания" митохондрий.
В патологических условиях при нарушении сократительных свойств (как это бывает в раковых клетках) митохондрии могут длительное время находиться в набухшем состоянии. Это также способствует выходу факторов, стимулирующих гликолиз, усиливающих гликолитический путь обмена в тканях.
В условиях, связанных с необходимостью поддержания постоянной температуры тела, например при действии холода, организм нуждается в срочной мобилизации тепла, которая происходит путем разобщения окислительного фосфорилирования и повышения удельного веса свободного окисления. К разобщающим факторам относятся: паратирин, прогестерон, гормон роста, вазопрессин, некоторые компоненты дыхательной цепи, динитрофенол, урамицидин. Окислительное фосфорилирование существенно нарушается при авитаминозах, особенно группы В, поскольку многие из витаминов этой группы входят в состав коферментов цикла трикарбоновых кислот и переноса электронов в дыхательной цепи.
При болезни бери-бери, вызванной отсутствием или недостаточностью тиамина, нарушается цикл Кребса и тем самым уменьшается количество субстратного материала для дыхательной цепи. Судороги и психозы, наблюдаемые при этом, являются клиническими симптомами нарушения биологического окисления в мозге. Нарушения в дыхательной цепи, связанные с отсутствием никотинамидных и флавиновых дегидрогеназ, наблюдаются при пеллагре и арибофлавинозе.
Биоэнергетические процессы нарушаются при многих вирусных заболеваниях, в частности при вирусном гепатите, когда вирус использует для нужд своего роста ряд жизненно Необходимых веществ (АТФ, АМФ, рибонуклеиновые кислоты, ацетил-СоА и др.). Дефицит рибонуклеиновых кислот приводит к нарушению синтеза белков клетки, в частности клеточных ферментов, а расходование свободных нуклеотидов — к недостаточному образованию НАД и НАДФН. Бактериальная интоксикация дифтерийным токсином, токсином золотистого стафилококка также вызывает разобщающий эффект окисления и фосфорилирования. Глубокие нарушения энергетического обмена возникают при диабете. При этом значительно уменьшается выработка макроэргических соединений в связи с нарушением дыхательной цепи, обусловленным ограничением мощности цикла Кребса.
Схема 1. Нарушение энергетического обмена
