16.Общетоксические свойства лекарственных средств. Понятие о биодоступности.

К общетоксическим свойствам относятся:

острая токсичность;

токсикометрическая характеристика фармакологического вещества или ЛП, выражающая его способность вызывать гибель животных при однократном введении или при введении через короткие (не более 6 ч) интервалы времени в течение суток.

Используют 2 вида животных (исследования на самцах и самках проводят раздельно. В группе - 5 особей грызунов, при использовании собак или кроликов -3 особей). Используется путь, при котором была показана специфическая фармакологическая активность вещества, и путь, который предполагается для клинического применения. Фармакологические вещества, предназначенные для системного введения, вводят перорально и парентерально (внутрибрюшинно, если не растворимы в воде, внутривенно и подкожно, если растворимы).

кумуляция;

учитывают индекс кумуляции фармакологического вещества, т. е. отношение ЛД50 при однократном введении к ЛД50 при кратном введении. Используют методы, основанные на учете гибели животных при повторном введении фармакологического вещества. Предпочтение отдают оценке кумуляции методом Lim R.K. (1961), позволяющим оценить не только кумулятивные свойства, но и привыкание.

хроническая токсичность.

Целью является характеристика повреждающего действия фармакологического вещества при его длительном введении, выявление наиболее чувствительных органов и систем организма, а также исследование возможности обратимости вызываемых повреждений. Продолжительность введения фармакологического вещества зависит от предполагаемой длительности его применения в клинике, планируемой фазы КИ и видовой принадлежности лабораторных животных.

На двух видах животных 1 вид – обязателен, на котором выявлен фармакологический эффект. Воспроизведенный препарат- испытания можно проводить на 1 виде животных, но с параллельным испытанием фирменного аналога. Для сложных веществ из нескольких ингридиентов, исследуется сама композиция и все ее составные части.

Длительность - с учетом курса его клинического использования, испытуемые дозы - не менее 2-3 (чаще три). Частота введения веществ в неделю-7 раз. Наблюдения за животными ежедневные Взвешивание животных 1 раз в неделю. Отмечают потребление корма и воды. Фиксируют состояние шерстного покрова и слизистых оболочек, поведение.

Раздел общетоксических исследований

Представлять данные: По широте терапевтического и токсического действия. Характеру и обратимости выявленной патологии. По возможности составить доклинический прогноз побочных реакций

Соотношение терапевтической ценности препарата и нежелательных эффектов т.е. польза/риск в отчете необходимо осветить следующие вопросы:

 какие органы или системы наиболее чувствительны к препарату (органы – мишени или системы-мишени);

 какова дозовая зависимость выявленных патологических эффектов;

 насколько обратимы выявленные изменения;

 каково соотношение «польза/риск» для данного вещества.

17. Основные этапы изучения специфических видов токсичности лекарственных средств.

Организация и сопровождение работ по доклиническим исследования в соответствие с правилами надлежащей лабораторной практики (GLP):

1. Исследование общей токсичности. Оценка острой, подострой (субхронической) и хронической токсичности ЛС. Исследование местной переносимости (местнораздражающего действия).

2. Исследование специфической токсичности. Изучение репродуктивной токсичности (эмбриотоксичности, тератогенности, влияния на генеративную функцию), иммунотоксичности при однократном и курсовом введении, канцерогенности и мутагенной токсичности (генотоксичности).

3. Изучение фармакокинетики лекарственных средств.

4. Изучение фармакодинамики лекарственных средств.

5. Изучение различных видов специфической активности лекарственных препаратов (антибактериальная, противовоспалительная, анальгетическая, гипогликемическая, антидиабетическая и др.).

Исследование специфической токсичности

Изучение репродуктивной токсичности (эмбриотоксичности, тератогенности, влияния на генеративную функцию). Исследования по выявлению репродуктивной токсичности включают:

• изучение влияния на генеративную функцию;

• изучение эмбрио- и фенотоксического действия, регистрируемых в антенатальном и постнатальном периодах развития.

Оценка иммунотоксического действия. Основная задача доклинического изучения влияния потенциальных лекарственных средств на иммунную систему состоит в том, чтобы в эксперименте на животных доказать или исключить возможность развития иммунотоксического действия, вызванного фармакологическим средством или его метаболитами.

Исследования канцерогенности. Вопрос о возможности перехода к клиническим испытаниям препарата, с точки зрения его канцерогенной безопасности, может решаться на основании краткосрочных скрининговых тестов, а не после получения результатов дорогостоящих 2-3-летних экспериментов по индукции опухолей у животных, которые в случае недостаточной эффективности препарата в клинике могут оказаться не нужными.

Оценка мутагенных свойств (генотоксичности). Исследование мутагенности новых фармакологических средств и вспомогательных компонентов лекарственных форм проводится на этапе доклинического изучения безопасности их применения. Эта работа предусматривает оценку способности лекарственных средств к индукции разных типов мутаций в зародышевых и соматических клетках и делает необходимым использование для оценки мутагенных свойств лекарств комплекса методов, выполняемых на разных тест-объектах. На доклиническом этапе исследования целесообразно применение следующего набора тестов для оценки лекарственных средств на мутагенность:

• тест на индукцию генных мутаций (тест Эймса на Salmonella typhimurium или учет рецессивных, сцепленных с полом, летальных мутаций/соматической рекомбинации у дрозофилы)

• тест на индукцию хромосомных повреждений in vivo (учет хромосомных аберраций в клетках костного мозга млекопитающих либо учет микроядер в клетках костного мозга или периферической крови млекопитающих).

Исследование аллергизирующих свойств. Оценка аллергизирующих свойств лекарственных средств проводится по следующим тестам:

• реакция общей анафилаксии (анафилактический шок) на морскихсвинках

• активная кожная анафилаксия на морских свинках

• Конъюнктивальная проба на морских свинках

• реакция гиперчувствительности «замедленного»типа (ГЗТ)

• метод накожных аппликаций

• дегрануляции тучных клеток

• оценка уровня IgE методом иммуноферментного анализа (по требованию)