Билет 35 1. Классификация ЛП. Структура и состав липопротеидных частиц. Апобелки и их функции.
Ферменты, участвующие в метаболизме ЛП. Индекс атерогенности.
Основная роль липопротеинов - транспорт липидов, поэтому обнаружить их можно в биологических жидкостях. Используют клетками в качестве энергетических субстратов. Классификация, основанная на плотности ЛП и их выделении в процессе препаративного ультрацентрифугирования:1) ХМ (хиломикроны) 2) ЛПОНТ ( ЛП очень низкой плотности) 3) ЛППП (ЛП переменной плотности) 4) ЛПНП (ЛП низкой плотности) 5) ЛПВП (ЛП высокой плотности) Классификация, основанная на поведении ЛП в электрическом поле при электрофорезе на бумаге: 1) ХМ 2) ЛПОНП (пре в-ЛП) 3) ЛПНП (в-ЛП) 4) ЛПВП (а-ЛП)
Классификация по составу в зависимости от соотношения компонентов:
1) ЛП, богатые ТАГ – ХМ, ЛПОНП 2) ЛП, богатые Хс – ЛПНП 3) ЛП, богатые ФЛ – ЛПВП Липопротеидные частицы (представлены ФЛ, ХС, ТАГ и ЭХс)
внутри липопротеиновой частицы находится жировая капля ( ядро ), содержащая неполярные липиды ( триглицериды, эстерифицированный холестерин ); жировая капля окружена оболочкой, в состав которой входят фосфолипиды, белок и свободный холестерин. Толщина наружной оболочки липопротеиновой частицы составляет 2,1 -–2, 2 нм . Плазменные ЛП представляют собой сложные надмолекулярные комплексы, в которых химические связи между компонентами комплекса носят нековалентный характер, поэтому их называют не молекулой, а частицей.
Апобелки- оболочки ЛП, нековалентно связанные с ФЛ И ХС,они отвечают за взаимодействие лп с рецепторами.
Периферический (или динамические) апобелки представляют собой небольшие полипептиды, в сосотав которых входят до 5% углеводов : маноза, глюкоза, фруктоза, галактоза.
Стационарные апобелки являются интегральными, т.е. пронизывают всю толщу фосфолипидного монослоя, и никогда не покидают ЛП Функции: 1) Структурообразование 2) Векторная функция (обеспечивают направленный транспорт
ЛП к клеткам-мишеням) 3) Являются кофакторами ферментов, участвующих в обмене ЛП.
Ферменты, участвующие в метаболизме ЛП: 1) Липопротеинлипаза 2) Печеночная глицеролгидралаза 3) Лецитинхолестеролацилтрансфераза Индекс атерогенности – показатель, характеризующий соотношение атерогенных («вредных»,) и
антиатерогенных фракций липидов. В норме соотношение атерогенных и антиатерогенных липидов не должно превышать 3,5. Индекс атерогенности свыше 4 указывает на высокий риск развития атеросклероза и ишемической болезни сердца и требует назначения холестеринснижающей терапии.
2. Биологическая роль печени в регуляции углеводного обмена. Обмен фруктозы и галактозы.
В печени протекают следующии процессы обмена углеводов: биосинтез и распад гликогена ,глюконеогенез , гликолиз ,пентозофосфатный путь а, так же осужествяется обмен фруктозы и галактозы.Основная роль печени в обмене углеводов заключается в поддержании постоянного уровня глюкозы в крови. Это осуществляется путём регуляции соотношения процессов образования и утилизации глюкозы в печени.В клетках печени содержится фермент глюкокиназа, катализирующий реакцию фосфорилирования глюкозы с образованием глюкозо-6-фосфата. Глюкозо-6-фосфат является ключевым метаболитом углеводного обмена
Метаболизм фруктозы и галактозы включает пути использования их для синтеза других веществ (гетерополисахаридов, лактозы и др.) и участие в энергообеспечении организма. В последнем случае фруктоза и галактоза превращаются в печени либо в глюкозу, либо в промежуточные продукты её метаболизма. Таким образом, в результате фруктоза и галактоза наряду с глюкозой могут быть окислены до СО2 и Н2О или использованы на синтез гликогена и триацилглицеролов.
Причиной нарушения метаболизма фруктозы и галактозы может быть дефект ферментов, катализирующих промежуточные реакции их обмена. Эти нарушения встречаются относительно редко, но могут представлять достаточно серьёзную опасность, так как накапливаемые промежуточные метаболиты фруктозы и галактозы обладают токсичностью..
Галактоза сначала подвергается фосфорилированию по 1-му атому углерода. Отличительной особенностью является превращение в глюкозу не напрямую, а через синтез УДФ-галактозы из галактозо-1-фосфата. Источником УМФ является УДФ-глюкоза, заранее имеющаяся в клетке.
Задача.
2,4-динитрофенол (исключён из списка лекарственных веществ), попадая в организм, вызывает повышение температуры тела, обильное потоотделение. Дайте этому феномену объяснение на молекулярном уровне.
2,4-динитрофенол – вещество-протонофор, т.е., может переносить протоны через мембрану, минуя ионные каналы. В митохондриях такой «несанкционированный» транспорт протонов через внутреннюю мембрану приведёт к снижению электрохимического потенциала и нарушению синтеза АТФ путём окислительного фосфорилирования: вместо синтеза АТФ энергия будет рассеиваться в виде тепла. Такое явление называется разобщение окислительного фосфорилирования.
Билет №36 Вопрос 1) Структура и функции холестерина в организме человека. Фонд, пути использования в организме и выведения холестерина.
Холестерин относится к группе стероидов. Характерным для них является наличие ОН-группы в 3м положении и боковой цепи в 17м положении. Холестерин-производное стеринов, представляющее собой мононенасыщенный спирт. Роль холестерина в организме.
1)Холестерин является компонентом всех плазматических мембран. Он влияет на микро связь бислоя, регулируя фазовые переходы, а также на проницаемость мембран для Н2О, ионов, неэлектролитов.
2)Из холестерина синтезируются стероидные гормоны:в корковом слое надпочечников-альдостерон и кортизол;в яичниках-эстрогены;в семенникахандрогены.
3)Реакция дегидрирования холестерина в положении 7 и 8 приводят к образованию 7- дегидрохолестерина, а это биологический предшественник витамина D3.
4)В печени при окислении холестерина образуются желчные кислоты, которые играют важную роль в переваривании и всасывании липидов.
Синтез ХС осуществляется в клетках почти всех органов и тканей, однако в значительных количествах – в печени (80%), стенке тонкой кишки (10%) и коже (5%). Биосинтез ХС имеет 3 стадии:
1)биосинтез мевалоновой кислоты 2)образование из мевалоната свалена 3)циклизация сквалена и образование ХС Регуляторным ферментом биосинтеза ХС является ГМГ-КоА-редуктаза.Различают
метаболическую и гормональную регуляцию. Метаболическая регуляция
Скорость синтеза ГМГ-КоА-редуктазы в печени подвержена суточным колебаниям.Максимум приходиться на полночь,минимум-на утренние часы.
В печени скорость синтеза ХС регулируется по механизму отрицательной обратной связи. ХС как конечный продукт синтеза ингибирует активность ГМГ-КоА-редуктазы. Пищевой ХС угнетает синтез эндогенного ХС.
В энтероцитах хенодезоксихолевая кислота подавляет синтез эндогенного ХС,поэтому можно считать,что в энтероцитах синтез ХС регулируется концентрацией желчных кислот.
Гормональная регуляция На активность ГМГ-КоА-редуктазы влияют гормоны: инсулин,Т3 и Т4,повышающие
активность фермента;глюкагон и глюкокортикоиды-снижают активность.Осуществляется по механизму ковалентной модификациифосфорилирование/дефосфорилирование(регуляторный фермент-ГМГ-КоА- редуктаза).
Инсулин,Т3 и Т4 активируют протеинфосфатазу,которая катализирует дефосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы,тем самым,стимулируя синтез ХС. Глюкагон активирует протеинкиназу,которая катализирует фосфорилирование белков.В результате блокируется активность регулируемого фермента ГМГ-КоА- редуктазы и происходит синтез ХС.
В надпочечниках и плаценте из ХС образуются кортикоидные гормоны.В половых железах из ХС синтезируются стероидные гормоны.В печени катаболизм ХС протекает с образованием желчных кислот.
Путём выведения ХС из организма являются желчные кислоты.
Вопрос 2) Предсердный натрийуретический фактор (ПНФ)
Это пептид, содержащий 28 аминокислот с единственным дисульфидным мостиком. ПНФ синтезируется, главным образом, в кардиомиоцитах предсердий, и хранится в виде препрогормона, состоящего из 126 аминокислотных остатков.
Основным фактором, регулирующим секрецию предсердного натрийуретического фактора, является увеличение АД. Другие стимулы секреции — увеличение осмолярности плазмы, повышение частоты сердцебиений, повышенный уровень катехоламинов и глюкокортикоидов в крови.
Основные клетки-мишени ПНФ — почки, периферические артерии. В почках ПНФ стимулирует расширение приносящих артериол, усиление почечного кровотока, увеличение скорости фильтрации и экскреции ионов натрия. В периферических артериях ПНФ снижает тонус гладких мышц и соответственно расширяет артериолы. Таким образом, суммарным действием ПНФ является увеличение экскреции Na+ и понижение АД.
Механизм передачи сигнала ПНФ не включает актвивацию G-белка. Рецептор ПНФ имеет доменное строение: домен связывания с лигандом, локализованный во внеклеточном пространстве, и один домен, пронизывающий мембрану и обладающий активностью гуанилатциклазы. В отсутствие ПНФ его рецептор находится в фосфорилированном состоянии и неактивен. Связывание ПНФ с рецептором вызывает конформационные изменения и возрастание гуанилатциклазной активности рецептора. В результате ГТФ превращается в циклический ГМФ (цГМФ), который активирует протеинкиназу G.
ПНФ обычно рассматривают как физиологический антагонист ангиотензина II, поскольку под его влиянием возникают не сужение просвета сосудов и задержка натрия, а, наоборот, расширение сосудов и увеличение почечной экскреции соли.
Вопрос 3) Мутации митохондриальных генов. Примеры
Генетический материал человека содержат не только хромосомы, но и митохондрии. Геном митохондрий — кольцевидная молекула длиной 16 569 пар оснований, содержит 13 генов, кодирующих белки, 22 гена транспортной РНК и 2 гена рибосомной РНК. Яйцеклетка содержит около 25 тыс. митохондрий в цитоплазме, а сперматозоиды не имеют митохондрий из-за элиминации их цитоплазмы по мере созревания. В связи с этим наследование митохондриальных генов не похоже на классические типы наследования. Передача болезней, связанных с мутациями митохондриальных генов, происходит только от матери как дочерям, так и сыновьям. Больные мужчины не передают заболевание.
Мутации митохондриальной ДНК приводят к нарушению дыхательного цикла, что вызывает тяжёлые нарушения разных органов.
Поражение мышц проявляется прогрессирующей миопатией, миалгией. При электронной микроскопии определяют аномалии структуры митохондрий. Гистологически мышцы имеют характерный вид — «неровные», или «рваные»
красные волокна. Вовлечение в процесс сердечной мышцы приводит к развитию гипертрофической, дилатационной или рестриктивной кардиомиопатии. Поражения ЦНС при митохондриальных болезнях многообразны: атрофия коры, лейкодистрофия, клинически — судороги, инсульты, мигрень и даже умственная отсталость. Микроскопически видны спонгиоз, глиоз, демиелинизация, кальцификация вещества головного мозга.
Поражение почек. Характерно нарушение функции почечных канальцев с развитием синдрома Фанкони. Морфологические изменения почек: тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулосклероз, поликистоз, аномалии митохондрий канальцевого эпителия.
Поражение глаз характерно для наследственной нейроофтальмопатии Лебера. У пациентов развиваются птоз, хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментный ретинит, катаракта, атрофия зрительного нерва, патология глазодвигательных мышц.
Поражение печени. Возможны признаки стеатоза, холестаза, фиброза, цирроза, гепатомегалия и печёночная недостаточность.
Миопатия гладкой мускулатуры кишки может приводить к нарушению её моторики с развитием псевдообструкции.
Геном митохондрий — пример наиболее точно расшифрованной и секвенированной генетической карты.
Задача 8-месячный ребёнок доставлен в детское инфекционное отделение. Со слов матери, у
ребёнка периодически возникает рвота и потеря сознания после кормления. При обследовании в крови обнаружена высокая концентрация аминокислоты цитруллина. О чём свидетельствует этот диагностический признак? Какова возможная причина данного состояния у этого ребёнка?
Ответ:
Цитруллин – один из участников орнитинового цикла – основного пути обезвреживания аммиака с образованием мочевины. Повышение содержания этого метаболита в крови свидетельствует о нарушении синтеза мочевины и накоплении аммиака в крови (гипераммониемии). Бедная белками (гипопротеиновая) диета снижает образование аммиака в организме. Цитруллинурия связана с наследственно обусловленной недостаточностью синтеза аргининоянтарной кислоты. В сыворотке крови, спинномозговой жидкости и моче отмечается высокое содержание цитруллина. Олигофрения сопровождается приступами рвоты и аммиачной интоксикацией.
Билет 37
1. разобщители ЦПЭ.
Вещества, которые функционально разделяют между собой окисление и фосфорилирование, называются разобщающими агентами. Они содействуют переносу протонов из межмембранного пространства в матрикс без участия АТФ-синтазы. Разобщение может возникать, например, в результате механического повреждения внутренней мембраны или действия таких веществ, как 2,4-динитрофенол (2), являющихся переносчиками протонов через мембрану. Природным разобщающим агентом является термогенин, протонный канал в митохондриях бурых жировых клеток. Бурый жир обнаружен у новорожденных и животных, впадающих в зимнюю спячку, и служит для теплообразования. При охлаждении организма норадреналин активирует гормонзависимую липазу. Благодаря интенсивному липолизу в организме образуется большое количество свободных жирных кислот, которые распадаются в результате β-окисления и в дыхательной цепи.
Цепь переноса электронов (дыхательная цепь) – это сложная система переносчиков, при участии которой происходит процесс последовательного переноса электронов от НАДН и ФАДН2 на O2. Дыхательной цепи предшествует отнятие атомов водорода от окисляемых субстратов (реакции дегидрирования). Эти реакции относятся к окислительно-восстановительным. Их катализируют ферменты оксидоредуктазы (подкласс: дегидрогеназы).
1.Перенос электронов по ЦПЭ при участии комплексов I, III и IV сопровождается выделением наибольшего количества энергии. Часть этой энергии используется для переноса Н+ из матрикса в межмембранное пространство, в результате чего возрастает протонный электрохимический потенциал ΔμΗ+, основной составляющей которого является протонный градиент.
2.При достижении определенного протонного градиента происходит активация АТФ-синтазы (комплекс V), в ней открывается канал, через который протоны возвращаются в матрикс из межмембранного пространства, а энергия ΔμΗ+ используется для синтеза АТФ.
3.Каждый из трех комплексов ЦПЭ (I, III, IV) обеспечивает необходимый протонный градиент для активации АТФ-синтазы и синтеза одной молекулы АТФ. Количество молекул АТФ, образованных при восстановлении одного атома кислорода до Н2О при прохождении двух электронов по ЦПЭ, эквивалентно количеству использованного фосфата Н3РО4 (Р) и выражается коэффициентом окислительного фосфорилирования (Р/О).
2.Пути обезвреживания аммиака.
Аммиак – конечный продукт обмена белков в организме человека. 60% аммиака образуется в печени, часть – в мышцах конечностей при физической нагрузке и в тонкой кишке в процессе метаболизма, кроме того микрофлора толстой кишки разлагает белок и мочевину, вследствие чего также образуется аммиак.
Пути обезвреживания:
1)Восстановительное аминирование альфа-кетоглутарата с образованием глутамата при участии глутаматдегидрогеназы (обратная реакция окисления глутамата): α-кетоглутарат + NH3 + NADH + H+ ↔ Глутамат + NAD+
2)Образование амида глутаминовой кислоты – глутамина при участии глутамисинтетазы: Глутамат + NH3 + ATФ ↔ Глутамин +AДФ + H3PO4. Происходит в митохондриях клеток. В р-ии участвуют кофактор-ионы Mg2+. Глутаминсинтетаза – регуляторный фермент, его аллостерич. ингибитором явл. АМФ. 3)Образование карбамоилфосфата путем конденсации NH3, CO2 и АТФ, катализируемое
карбамоилфосфатсинтетазой 1 (ф. действует в митохондриях). Реакция происходит в печени и явл. начальной стадией синтеза мочевины – конечного продукта метаболизма азота: NН3 + СО2 + 2АТФ + Н2О → H2N — СО — РО3Н2 + 2AДФ + Н3РО4.
4)Синтез мочевины – основной путь обезвреживания аммиака – орнитиновый цикл.
3.Теломеразная активность.
Теломераза в качестве простетической группы использует концевую РНК-затравку, которая служит
матрицей при синтезе теломер. Теломераза присоединяет нуклеотид за нуклеотидом к 3'-концу вновь синтезированной дочерней нити ДНК.
В большинстве соматических клеток теломераза неактивна, т.к. эти клетки имеют длину теломерной ДНК, достаточную для времени жизни клетки и её потомства. Активность теломеразы в физиологических условиях обнаруживают в клетках с высокой скоростью обновления, таких как лимфоциты, стволовые клетки костного мозга, клетки эпителия, эпидермиса кожи. Теломераза является уникальным по строению ферментом. Он представляет собой РНК-содержащий белок и относится к классу трансфераза. Теломераза человека как рибонуклеопротеид состоит из белковой части и РНК-компонента.
4)Задача. В приёмное отделение больницы скорой помощи с коротким промежутком были доставлены двое мужчин с жалобами на нарастающую боль за грудиной и резкую общую слабость.
Молекула КК – димер, состоящий из субъединиц двух типов: М (англ, muscle - мышца) и В (англ, brain – мозг). Из этих субъ-единиц образуются 3 изофермента: ВВ, MB, MM. Изофер-мент ВВ находится преимущественно в головном мозге, ММ – в скелетных мышцах и MB – в сердечной
мышце. Активность КК в норме не должна превышать 90 МЕ/л. С точки зрения диагностики КК относится к индикаторным ферментам, т.е. повышение его активности в сывороке кро-ви свидетельствует о синдроме цитолиза – разрушении клеточных образований, содержащих этот фермент. Определение активности КК в плазме крови имеет диагно-стическое значение при инфаркте миокарда (происходит по-вышение уровня МВ-изоформы). Т.е. второй график принадлежит пациенту с инфарктом миокарда. Количество изо-формы ММ может повышаться при травмах и повреждениях скелетных мышц. Изоформа ВВ не может проникнуть через гематоэнцефалический барьер, поэтому в крови практически не определяется даже при инсультах и диагностического значения не имеет.
Билет 38 1) Холестерин, его биосинтез, метаболическая и гуморальная регуляция
Холестерин относится к группе стероидов. Осуществляет след функции:
-является компонентом всех плазматических мембран, влияет на микровязкость бислоя, регулируя фазовые переходы, а также на проницаемость мембран для воды,ионов и неэлектролитов -из ХС синтезируются стероидные гормоны(кортизол,альдостерон, эстрогены, андрогены) -реакция дегидрирования ХС в положении 7 и 8 приводят к образованию 7-дегидроХс, а это биологический предшественник витамина D3
-в печени при окислении ХС образуются желчные кислоты
БИОСИНТЕЗ
1.биосинтез мевалоновой кислоты- протекает в цитоплазме, после приема пищи. Субстрат ацетилSKoA попадает в цитоплазму при помощи цитратного челночного механизма. Источники НАДФН++Н пентозофосфатный путь, окислительное декарбоксилирование малата в пируват, декарбоксилирование изоцитрат в а-кетоглутарат.
2.образование сквалена, затрата 3АТФ
3.циклизация сквалена
Метаболическая регуляция
Скорость синтеза ГМГ-КоА редуктазы в печени подвержена суточным колебаниям. Максимум приходиться на полночь, минимум на утренние часы.
Впечени скорость синтеза Хс регулируется по механизму отрицательной обратной связи(Хс ингибирует активность ГМГ-КоА-редуктазы.
Вэнтероцитах хенодексихолевая кислота также подавляет синтез эндогенного Хс
2)молекулярные механизмы развития инфаркта миокарда, методы диагностики
3) синтез коллагена
39билет
1.Гликолиз + энергетический выход гликолиза
Гликолиз – это специфический путь катаболизма глюкозы, в результате которого происходит расщепление глюкозы с образованием
2 молекул пирувата - аэробный гликолиз
2 молекул лактата - анаэробный гликолиз
Все этапы гликолитического пути окисления глюкозы происходят в
цитозоле.
Превращение глюкозы в 2 молекулы глицеральдегид-3-фосфата. Происходит потребление 2 АТФ
Превращение глицеральдегида в пируват или лактат.Происходит образование 2 АТФ, и НАДФН+Н+
В результате 6 реакции образуется НАДФН+Н+. Передача водорода на ЦПЭ в митохондриях происходит за счет челночных систем:
Глицерофосфатная челночная система– водород передается на FAD-
зависимую дегидрогеназу, Р/О=2
Вцитозоле метаболиты гликолиза – диоксиацетонфосфат и НАДН образуют глицерол-3- фосфат, поступающий в митохондрии. Там он окисляется с образованием ФАДН2. Далее ФАДН2 направляется в дыхательную цепь и используется для получения энергии
Малат-аспартатная челночная система – водород поступает в ЦПЭ через митохондриальный NAD и Р/О=3
Вцитоплазме NADH восстанавливает оксалоацетат в малат, который при участии переносчика проходит в митохондрии, где окисляется в оксалоацетат NAD-зависимой малатдегидрогеназой. Восстановленный в ходе этой реакции NAD отдаёт водород в митохондриальную ЭТЦ. Однако образованный из малата оксалоацетат выйти самостоятельно из митохондрий в цитозоль не может, так как мембрана митохондрий для него непроницаема. Поэтому оксалоацетат превращается в аспартат, который и транспортируется в цитозоль, где
снова превращается в оксалоацетат.
Далее пируват окисляется до ацетил-КоА и поступает в ЦТК
Особенность метаболизма углеводов в нервной ткани.Глюкоза-основной субстрат для получения энергии в клетках нервной системы. Собственные запасы глюкозы в мозговой ткани очень малы, по сравнению с высокой активностью окисления. Поступает в нервную ткань путем облегченной диффузии.
85-90% глюкозы окисляется до воды и СО2, 5% расходуется в реакциях гликолиза с образованием молочной кислоты.
Основной метаболический путь - аэробный гликолиз. Поэтому при недостатке кислорода могут возникать нарушения деятельности мозга. Использование глюкозы зависит от активности гексокиназы(на 1 изоформу приходится 90% активности, на 2 – 10%). Несмотря на то что, ГМ – инсулиннезависимая ткань, при СД он испытывает некоорый недостаток(изза того, что инсулин влияет на активность гексокиназы).
В глиальных клетках работает ЛДГ5 (находится в цитозоле) ПВК лактат(в сторону лактата)
В нейронах работает ЛДГ1 (находится в мх) ПВК лактат (в сторону ПВК)
Особенности энергетического обмена в нервной ткани.
ГМ составляет 2% от массы тела, но потребляет 20-25% кислорода. 3% кислорода от этого количества потребляет ПНС. 67% расходуемого кислорода приходится на нейроны. 30% - на глиальные клетки. Активность фермента Mg2+-зависимой K+Na+-АТФазы выше в ГМ, чем в других тканях. Высокая потребность нейронов в энергии объясняется необходимостью синтеза нейромедиаторов.
В условиях голодания субстратом для получения энергии могут стать кетоновые тела, свободные жирные кислоты.
2. Роль Са в мышечном сокращении. Миозиновая и актиновая регуляция сокращения
Каждая миофибрилла окружена мембранным мешочком каркоплазматического ретикулума, который Са, Mg, АТФ-азу, обеспечивающая перекачку Са из саркоплазмы в ретикулум против градиента концетрации. С помощью белка – кальсеквестрина Са активным транспортом попадает в ретикулум. Так же при поступлении нервного импульса открывается белок SR-Foot, и происходит пассивный транспорт Са из ретикулума в саркоплазму.
Впроцессе возбуждения вознкиает трансмембранный ток ионов, входящих в клетку. Быстрый вход Na вызывает формирование потенциала действия и последующий медленный вход Са – это деполяризация сарколеммы. При гидролизе 1 АТ в ретикулуме накапливается 2 иона Са.
При возбуждении мембраны саркомера Са быстро высвобождается из ретикулума в саркоплазму. При этом тропонин С насыщается Са, образуя с ним комплекс, который взаимодействует с тропонином I и тропонином Т, влияя на тропомиозин. При этом изменяется конформация актина так, что миозиновая головка с продуктами гидролиза АТФ соединяется с F-актином и происходит сократительный цикл.
Вмиокарде основным источником Са служит внеклеточная жидкость. При отсутствии Са сокращение прекращается в течение 1 минуты, а скелетная мышца может сокращаться в такой ситуации часами .
Актиновая регуляция Характерна для миокарда и скелетных мышц .
Основным действующим механизмом регуляции сокращения является аллостерический механизм, представленный в мышце актином, тропомиозином, тропонин С,Т,I и Са. Са вызывает перемещение нити тропомиозина относительно актина путем увеличения его спирализации, что позволяет головке миозина соединится с актином. Таким образом, тропомиозин обладает способностью блокировать взаимодействие актина и миозина. Тропонин I предотвращает присодинение миозиновой головки к актину.
Регуляция уровня Са в саркоплазе принимает участие так же фермент Mg,Ca-АТФ-аза и система Na/Caобмена, которые поддерживают необходимую концентрацию Са,в ыкачивая его из клетки. Миозиновая регуляция
Характерен для гладкой мускулатуры. Это свяазано с тем, что в гмк нет упорядоченности нитей миозина и нет тропониновой системы. Миозин имеет молекулярную структуру.
Для активации миозиновой АТФ-азы, с целью обеспечения взаимодействия с F-актином, необходимо фосфорилирование легкой цепи миозина, которое происходит с участием активированной комплексом кальмодулин х 4Са с АМФ-зависимой киназы. Таким образом, фосфорилирование миозина стимулирует его АТФ-азную активность и запускает сократительный цикл.
3. Протеогликаны Задача про билирубин
Билет 40
Вопрос 1. Трансмембранный перенос макромолекул
Вопрос 2. Орнитиновый цикл
Реакции орнитинового цикла
Предварительно в митохондриях под действием карбамоилфосфатсинтетазы I с затратой 2 АТФ аммиак связывается с СО2 с образованием карбамоилфосфата:
(Карбамоилфосфатсинтетаза II локализована в цитозоле клеток всех тканей и участвует в синтезе пиримидиновых нуклеотидов).
1.В митохондриях орнитинкарбамоилтрансфераза переносит карбамоильную группу карбамоилфосфата на орнитин и образуется — цитруллин:
2.В цитозоле аргининосукцинатсинтетаза с затратой 1 АТФ (двух макроэргических связей) связывает цитруллин с аспартатом и образует аргининосукцинат (аргининоянтарная кислота). Фермент нуждается в Mg2+. Аспартат — источник второго атома азота мочевины.
3.В цитозоле аргининосукцинатлиаза (аргининсукциназа) расщепляет аргининосукцинат на аргинин и фумарат (аминогруппа аспартата оказывается в аргинине).
4.В цитозоле аргиназа гидролизует аргинин на орнитин и мочевину. У аргиназы кофакторы ионы Са2+ или Мn2+, ингибиторы - высокие концентрации орнитина и лизина.
Образующийся орнитин взаимодействует с новой молекулой карбамоилфосфата, и цикл замыкается.
Регенерация аспартата из фумарата
Фумарат, образующийся в орнитиновом цикле, в цитозоле превращается в ЩУК, который переаминируется с аланином или глутаматом с образованием аспартата. Аланин поступает главным образом из мышц и клеток кишечника:
Малат может направиться в митохондрии и включиться в ЦТК.
Пируват, образующийся в этих реакциях из аланина, используется для глюконеогенеза. Общее уравнение синтеза мочевины:
CO2 + NH3 + асп + 3 АТФ + 2 Н2О → мочевина + фумарат + 2АДФ + АМФ + 2Фн + ФФн
Энергетический баланс орнитинового цикла
На синтез 1 мочевины расходуются 4 макроэргических связи 3 АТФ. Дополнительные затраты энергии связаны с трансмембранным переносом веществ и экскрецией мочевины. Энергозатраты при этом частично компенсируются:
·при окислительном дезаминировании глутамата образуется 1 молекула НАДН2, которая обеспечивает синтез 3 АТФ;
·в ЦТК, при превращении малата в ЩУК образуется еще 1 молекула НАДН2, которая также обеспечивает синтез 3 АТФ;
Орнитиновый цикл в печени выполняет 2 функции:
1. превращение азота АК в мочевину, которая экскретируется и предотвращает накопление токсичных продуктов, главным образом аммиака; 2. синтез аргинина и пополнение его фонда в организме.
Вопрос 3. Биосинтез эластина
Эластин
Вмежклеточном веществе стенок кровеносных сосудов, тканей периодонта, корня языка, в подслизистом слое губ и щёк, лёгких, кожи в больших количествах присутствует эластиновые волокна. Эти ткани обладают очень важными свойствами: они могут растягиваться в несколько раз по сравнению с исходной длиной, сохраняя при этом высокую прочность на разрыв, и возвращаться в первоначальное состояние после снятия нагрузки. Резиноподобные свойства названных тканей обеспечиваются основным белком эластином - гликопротеином с мол. массой 70 кДа.
Эластин содержит около 27% глицина, 19% аланина, 10% валина, 4,7% лейцина. Наличие большого количества гидрофобных радикалов препятствует созданию стабильной глобулы, в результате полипептидные цепи эластина не формируют регулярные вторичную и третичную структуры, а принимают в межклеточном матриксе разные конформации с примерно равной свободной энергией. Синтез и распад эластина. Синтез эластина начинается в фибробластах с образования предшественника эластина - белка тропоэластина. Тропоэластин является растворимым мономером, гидрофильные участки которого обогащены остатками лизина. В межклеточном матриксе при участии медьзависимой лизилоксидазы остатки лизина окисляются до аллизина, которые формируют поперечные сшивки, стабилизирующие молекулу эластина. После образования поперечных сшивок эластин приобретает свою конечную внеклеточную форму, для которой характерна нерастворимость, высокая стабильность и низкая скорость метаболизма.
Врасщеплении эластина участвует эластаза полиморфноядерных лейкоцитов, которая являясь эндопептидазой, преимущественно расщепляет связи, образованные карбоксильными группами алифатических аминокислот. Она активна в слабощелочной среде (рН 7,5-8,5) и гидролизует во внеклеточном пространстве не только эластин, но и другие белки - протеогликаны, гемоглобин, коллаген, иммуноглобулины. Активность эластазы ингибирует белок α1-антитрипсин (α1-АТ). Наибольшее количество α1-АТ синтезируется печенью и находится в крови. В тканях α1-АТ синтезируется макрофагами.
Билет 41
1) Трансляция: схема процесса, регуляция.
Трансляция – это процесс синтеза белка из АК на матрице мРНК, осуществляемый рибосомой. А)инициация начинается с присоединения к мРНК в области «кэпа»
малой субъединицы рибосомы 40S
факторов инициации,инициирующей Мет-тРНК
ГТФ
Происходит присоединение 60Sсубъединицы рибосомы, сопровождающееся гидролизом ГТФ и оотделением факторов инициации.
Формируется 80S-рибосома с 2 активными центрами
Р (пептидильным) центром, в котором находится Мет-тРНК
А(аминоацильным)центром, в область которого поступает первый смысловой кодон мРНК Б) элонгация состоит из следующих стадий
Связывание аа-тРНК в А-центре.
Образование пептидной связи.
Транслокация. – перемещение рибосомы по мРНК.
Свободная тРНК теряет связь с Р-центром и покидает рибосому. Далее процесс продолжается по описанной схеме.
В) терминация происходит псле включения в А-центр одного из стоп кодонов:UAG, UGA,UAA. Белковые факторы терминации взаимодействуя с этими кодонами, обеспечивают гидролитическое отщепление синтезированного центра и диссоциацию рибосомы на субъединицы с затратой энергии молекулы ГТФ.
2) Химическая модификация липидов и белков ЛПНП и рецепторов ЛПНП. Молекулярные механизмы развития атеросклероза. Коэффициент атерогенности.
Атеросклероз – это патология, характеризующаяся появлением атерогенных бляшек на внутренней поверхности сосудистой стенки.
Одна из основных причин развития такой патологии – нарушение баланса между поступлением холестерола с пищей, его синтезом и выведением из организма.
При атеросклерозом, повышены концентрации ЛПНП и ЛПОНП.
Базовой метаболической «предпосылкой» развития атеросклероза является гиперхолестеролемия. (повышенное содержание холестерола в крови).
Гиперхолестеролемия развивается:
- вследствие избыточного поступления ХС, углеводов и жиров; - генетической предрасположенности, заключающейся в наследственных дефектах структуры рецепторов ЛПНП
Модофицироание ЛП, механизмы
- гликозилирование белков, происходящее при увеличении концентрации глюкозы в крови; - перекисная модификация, приводящая к изменениям липидов в липопротеинах и структуры апоВ100;
- формирование аутоиммунных комплексов ЛП-антитело (изменённые ЛП могут становиться причиной образования аутоантител).
Модифицированные ЛПНП поглощаются макрофагами, макрофаги перегружаются ХС и превращаются в «пенистые клетки», которые проникают в субэндотелиальное пространство. Это приводит к формированию липидных пятен или полосок в стенке кровеносных сосудов. При увеличении количества пенистых клеток происходит повреждение эндотелия. Повреждение способствует активации тромбоцитов. В результате они секретируют тромбоксан, который стимулирует агрегацию тромбоцитов, а также начинают продуцировать тромбоцитарный фактор роста, стимулирующий пролиферацию гладкомышечных клеток.
Последние мигрируют из медиального во внутренний слой артериальной стенки, способствуя таким образом росту бляшки. Далее происходит прорастание бляшки фиброзной тканью, клетки под фиброзной оболочкой некротизируются, а ХС откладывается в межклеточном пространстве. На
последних стадиях развития бляшка пропитывается солями кальция и становится очень плотной. В области бляшки часто образуются тромбы, перекрывающие просвет сосуда, что приводит к острому нарушению кровообращения в соответствующем участке ткани и развитию инфаркта. Повышенный ЛПНП свидетельствует об атеросклерозе
3) Нарушение обмена АК
1.Нарушение на этапе поступления белков. В норме в организм должно поступать 80 –100 гр белков. Обязательно поступление всех незаменимых АК..
При общем белковом голодании развивается белковая недостаточность, которая проявляется понижением уровня белка в сыворотке крови, ГИПОПРОТЕИН- и ГИПОГЛОБУЛИНЕМИЕЙ. Понижается онкотическое давление, и вода устремляется в ткани (развиваются отёки). 2.Нарушение на этапе пищеварения:
A)в желудке: ГИПОАЦИДОЗ, следовательно, пепсин неактивен и нарушается распад белков. АХЛОРГИДРИЯ, следовательно, белки не расщепляются в желудке, подвергаются гниению.
B)в тонком кишечнике связан с поражением ПЖЖ (панкреатиты), следовательно, недостаточность выработки трипсина и других гидролитических ферментов.
C)в толстой кишке: запоры, непроходимость, следовательно, усиление процессов гниения.
3. Нарушение МЕЖУТОЧНОГО обмена - нарушение обмена аминокислот в тканях.
A) Приобретенные - часто связаны с отсутствием витаминов (г.о. В6), следовательно, нарушение процессов ПЕРЕАМИНИРОВАНИЯ, ДЕЗАМИНИРОВАНИЯ. Это приводит к ГИПЕРАЦИДОАМИНЕМИИ, АМИНОАЦИДУРИИ.
B) Наследственные. Чаще всего встречаются нарушения обмена ФЕНИЛАЛАНИНА. 4. На этапе образования конечных продуктов.
А) нарушение орнитинового цикла из-за генетических дефектов ферментов или поражения печени. Б) Нарушение реабсорбции АК в почках – аминоацидурии В) Нарушения обмена пуриновых нуклеотидов – гиперурикемия, подагра, синдром голубых пеленок
Определение концентрации креатинина в сыворотке крови широко используют в диагностике заболеваний почек. Уменьшение содержания креатинина в крови диагностического значения не имеет. Содержание креатинина в крови закономерно повышается при почечной недостаточности, что имеет большое значение для её диагностики Задача
В крови пациента обнаружена повышенная концентрация билирубинглюкуронида. Как иначе называется это вещество, каковы его свойства? На основании каких симптомов, выявленных у пациента, врач назначил этот анализ? Назовите возможные причины повышения концентрации билирубинглюкуронида в крови. Какие ещё исследования необходимо сделать больному для установления диагноза?
Конъюгированный, связанный или прямой («прямой» - лабораторный сленг – данный метаболит даёт прямую реакцию с диазореактивом Эрлиха без предварительного осаждения метанолом). Билирубин. водорастворим, нетоксичен.? На основании желтушной окраски слизистых оболочек и кожи пациента. Повышение концентрации биолирубинглюкуронида имеет место при печёночной и подпечёночной желтухах.