Физиология и патология системы крови

111

Основное же значение в иммунитете желудочно-кишечного тракта придается тонкой кишке, в которой организованная лимфоидная ткань представлена сгруппированными лимфатическими узелками, аппендиксом и лимфатическими узлами брыжейки. Эти органы включают зону с фолликулярными структурами, содержащую, в основном, В-лимфоциты и интрафолликулярную (паракортикальную) зону, состоящую в значительной степени из Т-лимфоцитов, расположенных вокруг высокоэндотелиальных венул. Эпителиальные структуры сгруппированных лимфатических узелков специализированы на поглощение Аг макрофагами. В то же время, в Lamina propria обнаружено много В-лимфоцитов (CD22+) и Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+). Интерэпителиальные же лимфоциты относятся преимущественно к Т-лимфоцитам, несущим кластер CD8+ (Т-киллеры).

Особо важную роль в иммунитете ЖКТ играют пейеровы бляшки. Они содержат уникальную морфологическую структуру – фолликулярно-ассоциированный эпителий, главной составной частью которого является так называемая М-клетка. Эта структура имеет короткие цитоплазматические отростки и образует как бы интреэпителиальный карман, в котором, помимо самой М-клетки, находятся макрофаги, дендритные клетки, Т- и В-лимфоциты.

Основной задачей М-клетки является захват и транспорт Аг внутрь пейеровой бляшки. Этот процесс осуществляется путем эндоцитоза или фагоцитоза, с помощью актиновой сети транспортируется через всю клетку и затем освобождается в карман. Здесь макрофаги, дендритные клетки и даже В-лимфоциты презентируют Аг Т-лимфоцитам. Получив сигнал о наличии Аг, В-лимфоциты мигрируют в В- зависимые зоны пейеровых бляшек, где осуществляется их пролиферация и переход в антителопродуценты. В зависимости от характера Аг, он или уничтожается Тk, или связывается Ат.

Следует заметить, что лимфоциты из лимфатических узлов брыжейки и селезенки характеризуются высокой, а из тимуса и подколенных лимфатических узлов – низкой цитотоксической и киллерной активностью. Лимфоциты же из сгруппированных лимфатических узелков обнаруживают повышенную цитотоксичность. Более того, в перитонеальной полости и в Lamina propria содержатся так называемые В1лимфоциты, преимущественно синтезирующие IgM- и IgA-антитела низкой аффинности, перекрестно реагирующие с полисахаридными и липидными Аг бактериального происхождения. К этому следует добавить, что в кишечнике существует специальная секреторная система, продуцирующая у человека до 3 грамм иммуноглобулинов в сутки. Около 50% этого количества выбрасывается в просвет кишечника, что полностью обеспечивает связывание антигенного материала.

Существует целый ряд особенностей функционирования иммунной системы ЖКТ, а именно: 1. Миграция иммунокомпетентных клеток для ЖКТ в десятки раз выше, чем для других органов. 2. Пейеровы бляшки являются источником плазмацитов, синтезирующих секреторный IgA (SIgA) для всех слизистых и железистых органов. Отсюда вытекает важный вывод – стимуляция иммунокомпетентных клеток пейеровых бляшек может вести к активации иммунной системы не только ЖКТ, но и лёгочного, урогенитального трактов и других. Действительно, стимуляция иммунной системы ЖКТ приводит к увеличению уровня SIgA в секретах бронхолегочного тракта и шейки матки. При этом одновременно могут исчезнуть бактериальный вагиноз и кондиломы шейки матки, а также значительно улучшиться течение хронических неспецифических заболеваний легких. 3. SIgA, синтезируемый только плазмацитами слизистых оболочек и железистых органов, обладает рядом свойств, от которых зависит его способность защищать слизистые оболочки от чужеродных агентов: а) высокая устойчивость к протеазам, что позволяет ему осуществлять свою функцию в секретах; б) неспособность связывать компоненты комплемента, что предупреждает

111

112

разрушение слизистых; в) препятствует адгезии бактерий, токсинов, аллергенов на слизистых, что предупреждает их проникновение в кровь и лимфу.

Важную роль играет система иммунитета в деятельности толстого кишечника, непосредственно соприкасающегося с различными бактериальными антигенами. В толстом кишечнике содержится громадное количество клеток, несущих иммуноглобулины. Среди них преобладают плазмациты, секретирующие IgA, затем IgM и меньше всего IgG. Клетки, несущие IgA и IgM, располагаются преимущественно в поверхностном эпителии, а IgG – в базальных отделах слизистой оболочки толстой кишки. В собственной пластинке слизистой оболочки выявляют в основном IgGсекретирующие клетки. Клеток, содержащих IgE и IgD, сравнительно немного. Т- лимфоциты локализуются, в основном, между эпителиальными клетками и в собственной пластинке слизистой оболочки толстой кишки. Макрофаги же, как правило, выявляются одновременно с Т-лимфоцитами и концентрируются ближе к слизистой оболочке кишечной стенки, составляя до 15% от всех клеточных популяций.

Известно, что после приема пищи развивается так называемый пищевой лейкоцитоз. При этом число лейкоцитов увеличивается не только в периферической крови (при этом их количество редко выходит за пределы верхней границы нормы), но, главным образом, в подслизистой оболочке тонкого кишечника. Огромное число лимфоцитов, скапливаясь по ходу желудочно-кишечного тракта, препятствует всасыванию антигенных соединений и проникновению вирусов, бактерий и простейших в общий кровоток. Следовательно, иммунная система кишечника обеспечивает распознавание и своевременное обезвреживание антигенов.

Но сейчас речь пойдет не об этом. Приведенные данные свидетельствуют о том, что иммунная система кишечника отличается от иммунной системы других органов и систем органов. Отсюда ясно, что в тимусе, костном мозге должен быть запрограммированный клон Т- и В-лимфоцитов, призванных работать и осуществлять иммунологический надзор в строго определенных органах. Сказанное возможно лишь в том случае, если на лимфоцитах будут заранее сформированы не только хоминг-рецепторы, но и рецепторы к адрессинам сосудистого эндотелия, позволяющие клеткам более быстро находить свое жилище и поселяться в нем.

Расселяясь в тех или иных лимфоидных органах, лимфоциты обслуживают строго определенную территорию. Так, сенсибилизированные Аг лимфоциты из сгруппированных лимфатических узелков мигрируют в брыжеечные лимфоузлы, а оттуда через грудной лимфатический проток и систему кровообращения в ткани тонкой кишки. Такая строго прицельная миграция может происходить и в отсутствие антигена, что позволяет думать о способности лимфоцитов регулировать деятельность желудочно-кишечного тракта. Выполнив регуляторную функцию, лимфоциты вновь возвращаются «к себе под крышу».

Если же в том или ином органе возникает патологический очаг, на борьбу с которым мобилизуются Т- и В-лимфоциты, то указанные процессы протекают несколько иначе. В борьбе с антигенами лимфоциты, выполнившие свои функции, подвергаются запрограммированной смерти, или апоптозу. И только 2-3% лимфоцитов вновь возвращаются в свои «жилища», превращаясь в Т- и В-лимфоциты памяти. Эти лимфоциты помнят об антигене, вызвавшем патологический процесс, и в случае его попадания вновь в организм подвергаются пролиферации и принимают участие в осуществлении вторичного иммунного ответа.

Какие же механизмы обеспечивают рециркуляцию лимфоцитов и их «прицельную» миграцию к определенному органу (или органам)?

На этот вопрос позволяют ответить результаты исследований, выполненных сотрудниками кафедры нормальной физиологии нашей академии.

Из самых различных органов (печени, почки, селезенки, сосудистой стенки,

112

113

вилочковой железы и др.) выделялись иммунореактивные пептиды, а из регионарных лимфатических образований получались лимфоциты. Оказалось, что иммунореактивные пептиды, выделенные из различных органов, приводят к наиболее сильной экспрессии или супрессии рецепторов на Т- и В-лимфоцитах, полученных из регионарных лимфатических узлов. Эти эксперименты еще раз подтверждают, что существует строгая специализация функций лимфоцитов, обусловленная наличием на их поверхности рецепторов к пептидам, содержащимся в том или ином органе или системе органов.

Если учесть, что лимфоцитам присуща способность управлять процессами репарации, то становится ясно, что эта функция может осуществляться лишь с помощью описанного выше механизма.

3.11.12. Регуляция иммунитета

Не вызывает сомнений, что интенсивность иммунного ответа во многом определяется состоянием нервной системы и эндокринного аппарата. Установлено, что раздражение различных подкорковых структур (таламус, гипоталамус, серый бугор) может сопровождаться как усилением, так и торможением иммунной реакции на введение Аг. Показано, что возбуждение как симпатического, так и парасимпатического отделов автономной нервной системы может либо усиливать, либо ослаблять интенсивность иммунного ответа. Установлено, что адреналин, как и ацетилхолин, в зависимости от дозы способны активировать или тормозить фагоцитоз, а также оказывать неоднозначное влияние на течение иммунологических реакций, что зависит не только от дозы вводимого препарата, но и от функционального состояния организма. В то же время существует мнение, что преобладание симпатических регуляторных влияний способствует осуществлению иммунного ответа сильного типа, тогда как увеличение парасимпатических влияний приводит к иммунному ответу слабого типа.

Интересные данные получены в Новосибирском научно-исследовательском институте клинической иммунологии Сибирского отделения РАМН. Установлено, что смертность в течение первых 5 лет после операции по поводу рака желудка наблюдается, в основном, у «симпатикотоников», тогда как среди «парасимпатикотоников» за этот период времени почти все прооперированные остались живы. Оказалось, что у людей с преобладанием тонуса симпатического отдела автономной нервной системы «поломка» иммунитета наступает раньше. Более того, при превалировании тонуса парасимпатического отдела автономной нервной системы иммунитет более устойчив к различным патогенным и стрессирующим факторам.

Доказано, что эфферентные сигналы из коры (положительные и отрицательные эмоции) и гипоталамуса способны модифицировать функции иммунной системы через гипоталамус–гипофиз–надпочечники. При различных заболеваниях возникают нарушения нейроэндокринной регуляции нервной системы. Влияние нервной системы на течение клеточного и гуморального иммунитета столь велико, что в настоящее время обсуждается возможность использования нейроиммуномодуляторов в клинической практике.

Одним из признаков приближающейся старости является угнетение иммунной системы, что сопровождается частыми инфекциями, особенно респираторной системы, а также появлением злокачественных новообразований.

За последние годы установлено, что гипофиз и эпифиз с помощью особых пептидных биорегуляторов, получивших наименование цитомединов, контролируют деятельность вилочковой железы, сумки Фабрициуса и, возможно, костного мозга. При антенатальном удалении гипофиза или эпифиза вилочковая железа и сумка Фабрициуса не выделяют пептидные регуляторы, обеспечивающие дифференци-

113

114

ровку Т- и В-лимфоцитов. Следует отметить, что передняя доля гипофиза является регулятором преимущественно клеточного, а задняя – гуморального иммунитета.

Стресс, а также депрессии, угнетают иммунитет, что сопровождается не только повышенной восприимчивостью к различным заболеваниям, но и создает благоприятные условия для развития злокачественных новообразований.

Комплекс витаминов ( -каротин, тиамин, рибофлавин, витамины В6 и В12, С, D, Е) и микроэлементов (цинк, медь, селен, йод, кальций и магний) приводит к значительному усилению иммунитета, что выражается в увеличении числа Т-лимфоцитов, особенно Тh, повышении лимфоцитарного ответа на митогены, усилении продукции IL-2, ускоренной выработке Ат на вакцину против гриппа. Одновременно наблюдается резкое снижение заболеваемости.

3.11.13. Иммунитет как регуляторная система

За последнее время высказывается предположение, что существуют не две, как это считалось ранее, системы регуляции (нервная и гуморальная), а три (нервная, гуморальная и иммунная). Установлено, что иммунокомпетентные клетки способны вмешиваться в морфогенез, а также регулировать течение физиологических функций. Не подлежит сомнению, что Т-лимфоциты играют чрезвычайно важную роль в регенерации тканей. Многочисленные исследования показывают, что Т- лимфоциты и макрофаги через цитокины осуществляют «хелперные» и «супрессорные» функции в отношении эритропоэза и лейкопоэза. Лимфокины и монокины, выделяемые лимфоцитами, моноцитами и макрофагами, способны изменять деятельность центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, органов дыхания и пищеварения, регулировать сократительные функции гладкой и поперечнополосатой мускулатуры.

Особо важная роль в регуляции физиологических функций принадлежит интерлейкинам, которые являются "семьей молекул на все случаи жизни", ибо они вмешиваются во все физиологические процессы, протекающие в организме.

Иммунная система является регулятором гомеостаза и, в частности, гемостаза. Эта функция осуществляется за счет выработки аутоантител, связывающих активные ферменты, относящиеся к факторам свертывания крови и фибринолиза.

За последние годы выявляются тесные взаимосвязи между функциями иммунной и центральной нервной системы. В частности, показано, что лимфоциты CD4+ синтезируют лимфокин на основе энкефалина, который ранее обнаруживался только в ЦНС. При этом энкефалину приписывают следующие функции: 1. Регуляция взаимосвязи между отдельными иммунокомпетентными клетками; 2. Участие в осуществлении рефлекторных реакций в виде посредника (медиатора) центральной

ипериферической нервной системы.

Содной стороны, иммунная регуляция является неотъемлемой частью гуморальной, ибо большинство управляемых ею физиологических и биохимических процессов осуществляется при непосредственном участии гуморальных посредников. Однако иммунная регуляция чаще всего носит прицельный характер и тем самым напоминает нервную. Известно, что большинство цитокинов действует местно. Лимфоциты и моноциты, а также другие клетки, принимающие участие в иммунном ответе, отдают гуморальный посредник непосредственно органу-мишени. Отсюда предложение назвать иммунную регуляцию клеточно-гуморальной (Кузник Б.И., Цыбиков Н.Н.). Основную роль в ней отводят разным популяциям Т-лимфоцитов, осуществляющих «хелперные» и «супрессорные» функции по отношению к различным физиологическим процессам.

Учет регуляторных функций иммунной системы позволяет врачам различных специальностей по-новому подойти к решению многих проблем клинической меди-

114

115

цины.

3.11.14. Апоптоз

Термин “апоптоз” происходит от греческого слова “apoptosis”, что означает опадение листьев с цветка или деревьев. Апоптоз – это запрограммированная форма гибели, благодаря которой из организма удаляются определенные клоны дифференцирующихся клеток, или “излишки” ставших ненужными биологически активных соединений.

Апоптоз – общебиологическая реакция, свойственная всем клеткам без исключения. В то же время апоптоз в большей степени, по сравнению с другими клетками, присущ лимфоцитам. Более того, он является одной из закономерностей работы иммунной системы. Существуют два варианта гибели клеток: некроз и апопотоз. Некроз – травматическая гибель клетки. На тканевом уровне некроз всегда сопровождается воспалением. Апоптоз – гибель клетки изнутри, причем для своей гибели она получает сигнал, который может прийти снаружи клетки через так называемый Fas-рецептор или из генома. Стимул, запускающий апоптоз, реализуется либо через так называемые рецепторы смерти, к которым относятся рецепторы к семейству TNF, либо этот эффект неспецифичен, как например, при стрессорном апоптозе. Но откуда бы ни пришел сигнал, и через какие структуры он бы ни осуществлялся, гибель клетки происходит за счет действия собственных разрушающих ферментов, специально для этого предназначенных и синтезированных самой клеткой. Т- лимфоциты и макрофаги отличаются наибольшей чувствительностью к изменению уровня активных форм кислорода. Считается доказанным, что гибель Т-лимфоцитов по апоптозному пути через окислительный стресс может быть вызвана TNF . Чувствительность или резистентность Т-лимфоцитов к TNF совпадает с увеличением или уменьшением уровня супероксиддисмутазы – одного из основных внутриклеточных антиоксидантов.

Характерными признаками апоптоза являются конденсация цитоплазмы, уплотнение и сохранение целостности плазматической мембраны и внутриклеточных органелл, агрегация, а затем расщепление хроматина (ДНК), фрагментация клетки с образованием апоптозных тел, содержащих конденсаты расщепленной ДНК или лишенных ядерного материала.

Биохимически апоптоз выражается в торможении поступления в клетки глюкозы и нуклеотидов, снижении синтеза липидов, белков и АТФ, фрагментацией ДНК в результате активации эндонуклеаз.

Морфологическая перестройка сопровождается снижением функциональной активности клеток, которые перестают реагировать на рецепторзависимые стимулы. Так, нейтрофилы, вступившие на путь апоптоза, теряют способность к амебовидной подвижности, фагоцитозу, хемотаксису, респираторному взрыву, секреторной дегрануляции.

Интересно отметить, что при сигнале к апоптозу происходит флип-флоп, и появляющийся при этом на поверхности мембраны фосфатидилсерин связывается с антикоагулянтом, обладающим антитромбопластическим действием и получившим наименование анексин V. Эти факты заставляют предполагать, что при апоптозе клетки крови принимают участие в процессе гемостаза или способствуют развитию ДВС.

Клетка, претерпевшая апоптоз, может посылать сигнал смерти другим, соседним клеткам.

Усиление апоптоза вызывает не только TNF, но и анти-Fas-антитела, циклогексимид, актиномицин D, перекись водорода, гепарин и др. Антиапоптозным эффектом обладают G-CSF, IL-1 , If , некоторые хемокины, лейкотриен В4, PAF, IL-2,

115

116

IL-4, глюкокортикоидные гормоны. IL-8 способен отменять апоптогенное действие TNF. В то же время IL-10 блокирует антиапоптозное действие липополисахарида

(LPS), G-СSF, GM-СSF и If .

Продукты, задерживающие апоптоз, обнаружены в культурах нейтрофилов, стимулированных LPS и кристаллами урата натрия. Повышение выживаемости нейтрофилов под воздействием GM-СSF связано с увеличением уровня IL-1 и фермента каспалазы-1, активирующей проинтерлейкин-1.

Апоптоз – чрезвычайно важная реакция, направленная на формирование структуры многоклеточного организма в онтогенезе, а также для сохранения этой структуры. Известно, что взрослый человек сталкивается с проблемой “утилизации” около 1011 полиморфноядерных лейкоцитов, которые необходимы, с одной стороны, для защиты, а с другой – способны поражать органы и ткани. Запрограммированная гибель клеток требуется для противовирусной и противоопухолевой защиты. В то же время высокая устойчивость лимфоцитов к индуцированному апоптозу может лежать в основе аутоиммунных патологий. Когда вируссодержащие клетки совершают суицид, они уносят с собой и вирусы. Следует также отметить, что апоптоз – чрезвычайно быстрый процесс, он длится приблизительно 1 час.

В то же время апоптоз клеток может способствовать развитию патологического процесса, что, в частности, наблюдается при СПИДе (гибель Тх в результате апоптоза), диабете (гибель инсулинпродуцирующих -клеток поджелудочной железы), атеросклерозе (гибель фибробластов, макрофагов и гладкомышечных клеток в области атеросклеротической бляшки).

Важная роль в апоптозе принадлежит активированным кислородным метаболитам О2 , Н2О2, NO и др. Сказанное объясняется тем, что высокоактивные активированные кислородные метаболиты образуются во всех аэробных клетках. В физиологических условиях действие активированных кислородных метаболитов сдерживается системой антиоксидантов. Если этот баланс нарушается и наблюдается снижение активности элементов антиоксидантной защиты, то может наступить гибель клетки. Установлено, что клетки, имеющие дефект антиоксидантной защиты, легче подвергаются апоптозу. С другой стороны, усиление антиоксидантной защиты препятствует апоптозу.

Какие же лимфоциты подвергаются апоптозу? 1. На стадии лимфопоэза это лимфоциты, обладающие аутоагрессивностью и плохо реагирующие с антигенами HLA. 2. В периферических тканях: а) лимфоциты, отработавшие в иммунном ответе, б) Т- и В-лимфоциты, связавшие Аг, но не получившие полностью сигналы для участия в иммунном ответе (через белок В7, цитокин, комплекс антиген+MНС и др.), в) лимфоциты, получившие сигнал к участию в иммунном ответе, но не связавшие Аг.

Практически все лимфоциты, выполнившие свою функцию в борьбе с Аг, погибают, и только 2% из них выживают, составляя клетки памяти, готовые в любой момент вступить в борьбу с Аг по механизму вторичного (заранее подготовленного предшествующими «битвами») иммунного ответа.

3.11.15. Особенности иммунной защиты у плода и ребенка

Развитие иммунной системы у плода начинается на 2-3-й неделе жизни в утробе матери, а уже на 9-15-й неделе выявляются первые признаки становления клеточного иммунитета. На 3-м месяце беременности у развивающегося плода могут появляться бласты. На 6-й неделе жизни плода начинают типироваться антигены HLA как 1, так и 2 класса. Тимоциты появляются с 7-8-й недели, и к 14-й неделе они располагаются, в основном, в корковом слое тимуса. К 9-й неделе в вилочковой железе можно обнаружить малые лимфоциты, которые вскоре переходят в кровь. В периферической крови нарастание числа лимфоцитов происходит чрезвычайно

116

117

быстро – к 12-й неделе их количество в 1 мм3 равно приблизительно 1000, а к 20-25 неделе около 10000.

Первые В-лимфоциты появляются в печени после 8-й недели беременности и лишь затем – в костном мозге. В течение длительного срока беременности в печени и крови доминируют пре-В-лимфоциты, в цитоплазме которых выявляются М- глобулиновые цепи, но отсутствуют рецепторы к иммуноглобулинам. Последние в печени плода выявляются приблизительно на 9-й неделе гестации и лишь на 20-й неделе – в периферической крови.

С 12-й недели В-лимфоциты плода способны переходить в плазматические клетки и синтезировать IgM, с 5-го месяца – IgG, а с 7-го – IgA. IgE выявляются у плода на 12-й неделе в легких и на 21-й неделе – в селезенке. Следует отметить, что синтез иммуноглобулинов у плода ограничен. Так, концентрация IgE к моменту рождения крайне низка (в 100-200 раз меньше, чем у взрослого), что обусловлено слабой аллергизацией плода. Очень низкой остается содержание и других иммуноглобулинов. Исключение составляет лишь IgG, которые переходят через плаценту от матери к плоду и потому их содержание в крови достаточно велико.

До момента рождения как Т-, так и В-лимфоциты обладают малой функциональной активностью, хотя и способны в низких концентрациях продуцировать отдельные интерлейкины и интерфероны.

По мнению В. Ботвиньевой, иммунная система ребенка претерпевает 5 критических периодов.

Первый критический период – это период новорожденности. Сразу после рождения в процентном отношении общее число лимфоцитов и Т-лимфоцитов у ребенка снижено. Однако в это время у ребенка имеется резко выраженный физиологический лейкоцитоз, благодаря чему содержание всех популяций лимфоцитов, а также число бластов достаточно высоко. Все Т-лимфоциты новорожденного несут маркер незрелости. Для В-лимфоцитов характерно наличие всех Аг – CD19, CD20, CD23, CD25.

На 5-е сутки после рождения, когда наступает первый перекрест в содержании форменных элементов крови, относительное число лимфоцитов возрастает, но их количество из-за уменьшения общего содержания лейкоцитов остается приблизительно таким же, как и при рождении. Пассивный иммунитет ребенка обеспечивается материнским IgG, прошедшим к плоду через плаценту. IgA в период новорожденности не выявляется, а отсюда отсутствие местного барьерного иммунитета слизистых оболочек. Плазмоциты новорожденного первых дней жизни практически не способны к секреции иммуноглобулинов, за исключением IgM, концентрация которого к 3-му месяцу соответствует приблизительно 50% от уровня взрослого человека.

Уровень IgE даже у взрослых людей очень низок. В крови пупочной вены он практически не выявляется, ибо его концентрация не превышает 0,5-1 МЕ (в норме у взрослого 100 МЕ). У большинства детей первых 3-х месяцев жизни IgE определить не удается.

Чрезвычайно важную роль в иммунной защите ребенка играет секреторный иммуноглобулин А (SIgA), выполняющий барьерную функцию в желудочно-кишечном тракте и органах дыхания. Однако SIgA по ходу желудочно-кишечного тракта у новорожденного отсутствует, что делает его уязвимым к кишечным инфекциям. Указанная восприимчивость к инфекциям объясняется еще и тем, что через плаценту не проникает IgM, появляющийся в ответ на действие ЛПС грамотрицательных бактерий.

В то же время высоко содержание SIgA в грудном молоке и особенно молозиве. Кроме того, в молозиве и грудном молоке находятся IgG, IgM и, в значительно меньшей концентрации, – IgE, обладающие также выраженной защитной функцией

117

118

против возбудителей различных детских заболеваний. В молозиве, особенно в первые 2 дня после родов, обнаружена высокая концентрация IL-8. Не исключено, что значительная продукция IL-8 эпителиальными клетками молочных желез приводит к повышению в молозиве числа нейтрофилов и концентрации лактоферрина, принимающих участие в защите новорожденного ребенка от инфекционных болезней. Все это лишний раз свидетельствует, как важно раннее (сразу после рождения) прикладывание ребенка к груди матери и кормление женским молоком.

Несмотря на несовершенство собственной иммунной системы ребенка, материнские IgG, прошедшие к плоду через плаценту, а также SIgA молозива и материнского молока обеспечивает ему защиту от многих вирусных и бактериальных заболеваний.

Второй критический период (3-6 месяцев) характеризуется, главным обра-

зом, исчезновением из крови ребенка материнского IgG, в результате чего исчезает пассивный иммунитет к детским инфекциям. Несмотря на выраженный лимфоцитоз, в этот период сохраняется супрессорный характер иммунного ответа. На внедрение большинства Аг ребенок реагирует появлением IgM, которые не оставляют иммунной памяти, благодаря чему вновь может проявиться рецидив только что перенесенного заболевания. Точно такой же тип иммунного ответа в этом возрасте возникает на вакцинацию против столбняка, дифтерии, коклюша, полиомиелита и кори. Вот почему в этом возрасте перенесенные коклюш и корь не оставляют иммунитета.

Второй критический период развития иммунной системы ребенка отличается также тем, что в этом возрасте начинают секретироваться IgG.

Уже в первые месяцы жизни ребенка синтезируется барьерный IgA, однако он проявляет слабую активность. Сказанное обусловлено тем, что у ребенка первых месяцев жизни синтезируется в основном секреторный компонент, не обладающий активностью Ат, а не истинный SIgA. Забегая вперед, отметим, что минимальнодостаточные сроки созревания SIgA колеблются от 8 месяцев до 1,5-2-х лет. Только к этому времени у ребенка начинает функционировать местный иммунитет пищеварительной системы. Окончательно же SIgA созревает лишь к 10-12 годам.

IgE после 40-й недели выявляется не более чем у 30-35% детей. Концентрация его нарастает очень медленно и приходит к норме взрослых к моменту полового созревания.

Во второй критический период ребенок чрезвычайно подвержен заболеваниям дыхательного аппарата и пищеварительной системы, а также возникновению детских инфекций.

Третий критический период – второй год жизни ребенка – характеризуется сохранением первичного иммунного ответа. Уровень IgM к концу первого года жизни достигает 70%, а к 2-м годам – показателей взрослых людей. К этому сроку в ответ на Аг могут синтезироваться IgG, а, следовательно, может проявляться вторичный иммунный ответ, ибо сохраняются Т- и В-лимфоциты памяти. На втором году жизни преимущественно синтезируются IgG1 и IgG3. К этому сроку число лимфоцитов достигает максимума. В иммунном ответе преобладает хелперная активность по отношению к В-лимфоцитам, которые при переходе в бласты преимущественно синтезируют IgM, IgG1 и IgG3. Следует заметить, что в этом возрасте в крови повышается концентрация не только IgG, но и IgA.

Тем не менее, в третий критический период местный иммунитет еще недостаточно развит, из-за чего дети чувствительны к респираторным вирусным инфекциям.

Четвертый критический период – 4-6-й годы жизни, когда формируется второй перекрест лимфоцитов и нейтрофилов, и уменьшается относительное число лимфоцитов. В этом возрасте концентрация IgG, IgM и IgA достигает цифр, характерных для взрослых людей, а уровень IgE даже может превышать его (максималь-

118

119

но до 150 МЕ, при норме 100 МЕ). Завершение формирования системы местного иммунитета наблюдается у большинства детей к 7-ми годам.

Четвертый критический период характеризуется высокой частотой атопических, паразитарных и иммунокомплексных заболеваний и формированием хронических болезней – пневмонии, пиелонефрита, гломерулонефрита.

Пятый критический период – подростковый – наступает у девочек к 12-13-

ти годам, а у мальчиков – в 14-15 лет. Показатели клеточного и гуморального иммунитета в этот период мало отличаются от таковых взрослых людей, а дефекты иммунной системы и восприимчивость к различным заболеваниям связаны с особенностями гормонального статуса. Пубертатный скачок массы и длины тела сопровождается относительным снижением лимфоидной ткани, а гормональная перестройка

– супрессией клеточного и преобладанием гуморального иммунитета. Система местного иммунитета к этому сроку полностью сформирована, все классы и субклассы IgG и IgA находятся в крови в такой же концентрации, как и у взрослых.

К этому периоду окончательно выявляются индивидуальные, генетически детерминированные типы иммунного ответа – сильный, средний и слабый.

С началом полового созревания могут обостриться хронические воспалительные процессы – пневмония, туберкулез и другие.

Зная, к каким заболеваниям предрасположен ребенок в различные критические периоды развития иммунной системы, врач может предпринимать профилактические меры для предупреждения их развития (своевременное назначение прививок).

3.11.16. Основные направления иммуномодулирующей терапии

Назначение с лечебной или профилактической целью препаратов химической или биологической природы, обладающих иммунотропной активностью, при заболеваниях, связанных с нарушениями иммунной системы, называется иммунокоррекцией, а сами препараты можно разделить на 4 группы: иммуномодуляторы, имму-

нокорректоры, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты.

Иммуномодуляторы – лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функцию иммунной системы (эффективную иммунную защиту);

Иммунокорректоры – средства и воздействия, обладающие иммунотропностью, которые нормализуют конкретные нарушения того или иного звена иммунной системы (компоненты или субкомпоненты Т-клеточного звена иммунитета, В- клеточного иммунитета, фагоцитоза, комплемента). Иначе говоря, это иммуномодуляторы «точечного» действия.

Иммуностимуляторы – средства, усиливающие иммунный ответ (лекарственные препараты, пищевые добавки и другие).

Иммунодепрессанты – средства, подавляющие иммунный ответ. Существуют 3 основные группы заболеваний иммунной системы: иммуноде-

фициты, аллергические и аутоиммунные процессы.

Иммунодефициты чаще всего наблюдаются при инфекционных заболеваниях. При этом проявляются как первичные, так и вторичные иммунодефициты. Даже при первичных иммунодефицитах хорошо продуманная иммунотерапия может дать положительный эффект. Сказанное, в частности, относится к общей вариабельной иммунологической недостаточности, когда наблюдается генетическая несостоятельность образования всех классов иммуноглобулинов. При этом использование иммуномодуляторов может способствовать активации В-лимфоцитов и приводить к усилению выработки иммуноглобулинов.

Главной мишенью иммуномодулирующей терапии являются вторичные имму-

119

120

нодефициты, возникающие при трудно поддающихся лечению инфекционновоспалительных заболеваниях различной локализации. Нет таких хронических ин- фекционно-воспалительных заболеваний, при которых не страдала бы иммунная система. Однако исследование иммуннограммы часто не дает ответа, в каком звене иммунитета наблюдается дефект. Поэтому при наличии в организме инфекционновоспалительного процесса и тяжелого течения заболевания можно назначать больному иммуномодулирующие препараты даже в тех случаях, когда серьезных нарушений в клеточном и гуморальном иммунитете не выявлено.

По механизму действия J.W. Hadden разделил иммуномодулирующие препараты с преимущественным эффектом на моноциты/макрофаги, В-, Т- и NK-клетки.

В преобладающем большинстве случаев мишенями для препаратов микробного происхождения (продегиозан, пирогенал, рибомунил, ликопид) являются фагоциты – моноциты, макрофаги и нейтрофилы. Активация макрофагов, в свою очередь, ведет к усилению синтеза практически всех цитокинов, вырабатываемых этими клетками, благодаря чему усиливаются реакции как клеточного, так и гуморального иммунитета. Условно этот тип воздействия на иммунную систему назван цен-

тростремительным.

Основными мишенями для действия тимических препаратов (тималин, тимоген, вилон, тактивин, тимозин, тимотропин, иммунофан и др.) являются Т- лимфоциты. Эти иммуномодуляторы должны усиливать пролиферацию Т-клеток за счет повышения продукции IL-2. Кроме того, тимические препараты должны оказывать иммуномодулирующее действие на синтез провоспалительных цитокинов и, в частности, на продукцию IL-6 и TNF . Названные цитокины обладают плейотропным действием на различные компоненты иммунной системы, приводя, в конечном итоге, к изменению их функциональной активности, вплоть до моноцитарномакрофагальной системы. Условно этот путь воздействия назван центробежным, то есть он распространяется от центра к периферии.

Некоторые иммуномодуляторы, такие как миелопид, гемалин, бурсилин, способны действовать в обоих направлениях, т.е. оказывать влияние на клетки фагоциты и влиять на состояние клеточного иммунитета.

«Иммунная система "работает" по принципу сообщающихся весов, т.е. наличие груза на одной из чашек приводит в движение всю систему», – пишут Р.М. Хаитов и Б.В. Пинегин. Поэтому, вне зависимости от исходной направленности, в конечном итоге изменяется состояние иммунной системы в целом.

В комплексном лечении вторичных иммунодефицитов могут быть использованы препараты как центробежного, так и центростремительного действия. Однако более целесообразно применять иммуномодуляторы, влияющие на клетки моноци- тарно-макрофагальной системы, т.е. действующие центростремительно от периферии (АПК) к центру (Т- и В-лимфоцитам).

Опыт применения иммуномодуляторов тималина, тимогена и вилона в Читинской медицинской академии при самых различных инфекционных (гепатиты А и В, рожистое воспаление, брюшной тиф, инфекционный менингит и др.) и воспалительных заболеваниях (гнойные разлитые перитониты, абсцессы, флегмоны, деструктивные заболевания легких, острые и хронические бронхопневмонии, эндометриты, холециститы, остеомиелиты, ожоги и отморожения, осложненные септицемией, септические состояния) свидетельствует о том, что применение иммуномодуляторов значительно улучшает состояние больных, уменьшает процент осложнений и летальности и значительно сокращает сроки пребывания больных в стационаре.

Аллергические заболевания. Использование иммуномодуляторов при аллергических заболеваниях целесообразно в тех случаях, когда основной патологический процесс осложняется вторичными иммунодефицитами. Примерами таких со-

120