Аномалии развития и патологии псс
К возникновению нарушений проводимости сердца приводят различные этиологические факторы, такие как ишемическая болезнь сердца (ИБС), миокардиты и кардиомиопатии (КМП), применение лекарственных препаратов, эндокринные или электролитные нарушения, хирургические и эндоваскулярные вмешательства. Нередко нарушения проводимости возникают «первично», в отсутствие явных этиологических факторов, и в ряде случаев являются врождёнными.
К наиболее распространенным врождённым нарушениям проводимости относят атриовентрикулярную (АВ) блокаду I степени, полную и неполную блокады правой ножки пучка Гиса, а также блокады передней и задней ветвей левой ножки пучка Гиса. В большинстве случаев нарушения проводимости являются изолированными, не имеют клинических проявлений и выявляются при регистрации электрокардиограммы (ЭКГ) в ходе плановых медицинских осмотров. Для этих форм нарушения проводимости характерен благоприятный прогноз, они обычно не прогрессируют и не требуют лечения. Менее распространены врождённая полная АВ-блокада и врождённое прогрессирующее поражение проводящей системы сердца (ПППСС). Они отличаются неблагоприятным клиническим течением и плохим прогнозом.
Врождённая полная АВ-блокада
Врождённой полной АВ-блокадой называют полную АВ-блокаду, диагностированную во время внутриутробного развития, а также в течение первых 28 дней жизни ребенка.
Распространённость заболевания в общей популяции живых новорождённых детей составляет 1:15 000 - 1:22 000. Нарушение АВ-проводимости может носить постоянный или преходящий характер. В ряде случаев проявления заболевания могут быть обнаружены уже на этапах внутриутробного развития при аускультации тонов сердца плода или плановом проведении ультразвукового исследования, как правило, начиная с 18-й недели беременности.
В большинстве случаев блокада обусловлена замещением АВ-узла фиброзной тканью или нарушением проведения импульса от миокарда предсердий на АВ-узел.
Наиболее распространённой причиной, обусловливающей 60-90% случаев врождённой полной АВ-блокады, является внутриутробная системная красная волчанка, возникающая при аутоиммунных заболеваниях матери, которые протекают с образованием антител anti-Ro/SSA и anti-La/SSB. Проникая через плаценту, данные антитела связываются с антигенами клеток АВ-узла плода, нарушая функционирование их ионных каналов, активируют апоптоз и потенцируют развитие воспалительного процесса с последующим замещением погибших клеток соединительной тканью.
Другой причиной врождённой полной АВ-блокады являются различные нарушения эмбрионального развития сердца, обусловленные хромосомными аберрациями (синдромы Дауна, Патау и Шерешевского-Тернера) или воздействием тератогенных факторов (например, инфекции). При этом характерно сочетание полной АВ-блокады с врождёнными пороками сердца, наиболее часто – с дефектами межпредсердной (МПП) и межжелудочковой перегородок (МЖП), тетрадой Фалло и транспозицией магистральных артерий.
Генетические мутации также могут быть причиной врождённой полной АВ-блокады. Описаны мутации в генах натриевых (SCN5A) и кальциевых (CaCNA1B) каналов, сопровождающиеся снижением их функциональной активности, что приводит к нарушению АВ-проведения. Распространённость врождённой полной АВ-блокады, обусловленной генетическими мутациями, в общей популяции неизвестна.
Клинические проявления врождённой полной АВ-блокады и прогноз у больных определяются уровнем блокады, что, в свою очередь, определяет локализацию замещающего водителя ритма и, соответственно, частоту его автоматической активности. В случае если водитель замещающего ритма локализован в АВ-соединении (ниже блока проведения) или в проксимальных отделах системы Гиса-Пуркинье (общий ствол пучка Гиса) и комплексы QRS имеют нормальную морфологию, клинические проявления заболевания зачастую отсутствуют. Прогноз у таких больных существенно лучше, чем у пациентов с приобретённой полной АВ-блокадой. Тем не менее, поскольку у большинства пациентов в дальнейшем отмечаются снижение функциональной активности водителя ритма и появление эпизодов асистолии, сопровождающихся риском внезапной сердечной смерти (ВСС), данные больные нуждаются в систематическом наблюдении кардиолога в специализированном медицинском учреждении для своевременного выявления показаний к имплантации электрокардиостимулятора.
Поскольку врождённая АВ-блокада может быть обусловлена генетическими нарушениями, в отсутствие у матери больного диагностированного системного заболевания целесообразно обследование близких родственников больного для своевременного выявления у них возможных нарушений проводимости, даже в отсутствие у них характерных для заболевания клинических проявлений.
ПППСС
Прогрессирующее поражение проводящей системы сердца – обнаруживаемое у относительно молодых (в возрасте моложе 50 лет) пациентов прогрессирующее нарушение АВ- и внутрижелудочкового проведения импульса в отсутствие ИБС и клинических проявлений нейромышечных заболеваний и миопатий.
Термин «прогрессирующее поражение проводящей системы сердца» объединяет группу заболеваний, имеющих существенные этиологические и патогенетические различия, общими для которых являются наследственный характер, прогрессирующее течение, неблагоприятный прогноз и потенциальная угроза жизни больного в отсутствие своевременной имплантации ЭКС.
Нарушения проводимости обычно локализованы дистально на уровне системы Гиса-Пуркинье. При контроле ЭКГ больных в динамике характерно обнаружение постепенного увеличения продолжительности интервалов PQ и QRS. При внутрисердечном электрофизиологическом исследовании на электрограмме пучка Гиса у больных обычно регистрируют увеличение продолжительности интервала HV, отражающего время проведения по системе Гиса-Пуркинье, при нормальной длительности интервала AH, отражающего время проведения по АВ-узлу.
Достаточно большое количество нейромышечных заболеваний, чаще всего миодистрофий, и митохондриальных болезней (цитопатий) сопровождается поражением сердечно-сосудистой системы, наиболее характерными из которых являются дилатационная КМП, гипертрофия миокарда, различные формы желудочковых и наджелудочковых аритмий, а также прогрессирующие нарушения проводимости. Поскольку поражение проводящей системы служит достаточно характерным клиническим проявлением у больных миодистрофиями и митохондриальными цитопатиями, эти состояния не относят к ПППСС.
ПППСС обусловлено мутациями различных генов. Наиболее распространённые мутации генов SCN5A и TRPM4 обнаруживают в случаях изолированного ПППСС. Мутации в генах факторов транскрипции Tbx и Nkx2.5 характерны для нарушений проводимости, сочетающихся с органическим поражением сердца. В большинстве случаев причина заболевания остаётся неизвестной.
Молекулярно-генетические методы имеют лишь ограниченное значение в диагностике заболевания в связи с высокой стоимостью и относительно низкой чувствительностью (генетические мутации удаётся обнаружить не более чем у 1/3 больных ПППСС). В случае выявления у больного ПППСС генетической мутации проведение молекулярно-генетического скрининга на выявление этой мутации рекомендовано всем близким родственникам пациента.
Наиболее характерен аутосомно-доминантный тип наследования. Степень пенетрантности генов в разных поколениях может различаться. Это определяет различия в возрасте возникновения клинических проявлений, темпах прогрессирования и, соответственно, прогнозе заболевания. Наличие «спорадических» случаев, при которых отсутствуют явные проявления наследственного заболевания, служит основанием предполагать помимо генетических мутаций также аутоиммунные механизмы развития данного заболевания.
Выделяют изолированную и неизолированную форму ПППСС. При неизолированной форме заболевания нарушения проводимости сопровождаются врождёнными пороками сердца, прогрессирующей сердечной недостаточностью или поражением других органов и систем. При изолированной форме болезни данные изменения отсутствуют.
Изолированная форма ПППСС
Изолированная форма ПППСС может быть обусловлена структурным поражением проводящей системы или нарушением функций кардиомиоцитов, формирующих различные её отделы. При этом отсутствуют признаки органического поражения сердца и внесердечных врождённых заболеваний.
Наиболее распространенной формой является болезнь Лева-Ленегре, при которой происходит преждевременное замещение клеток системы Гиса-Пуркинье фиброзной тканью. Она названа в честь Н. Лева и Ж. Ленегре, описавших данные изменения при патоморфологическом исследовании сердец пациентов, умерших внезапной смертью, при жизни которых на ЭКГ были зарегистрированы признаки нарушения АВ- и внутрижелудочковой проводимости. Поскольку Н. Лев описал замещение фиброзной тканью общего ствола пучка Гиса (что более характерно для пожилых и старых пациентов), а Ж. Ленегре – дистальных отделов системы Гиса-Пуркинье (что более характерно для молодых пациентов), некоторые учёные выделяют болезнь Лева и болезнь Ленегре как отдельные нозологические формы.
Функциональное изолированное ПППСС чаще всего вызвано мутациями в генах белков, играющих ключевые роли в важнейших электрофизиологических процессах кардиомиоцитов. Наиболее распространены мутации генов SCN5A и TRMP4.
Нарушения проводимости при врождённых структурных заболеваниях сердца
Нарушение проводимости различных уровней локализации и степеней тяжести нередко обнаруживают при врождённых структурных заболеваниях сердца. Они могут быть обусловлены как первичным нарушением развития проводящей системы сердца, так и быть следствием сопровождающих врождённый порок морфологических и гемодинамических изменений.
Факторы транскрипции – гены, экспрессируемые на ранних стадиях эмбриогенеза, белковые продукты которых определяют направление дальнейшей пролиферации и дифференцировки клеток. Мутации в этих генах могут нарушить формирование целых органов и его отдельных составных частей. Установлено, что пролиферацию и правильную дифференцировку клеток проводящей системы сердца регулируют гены, относящиеся к семействам Homeodomain и T-box.
Врождённые нарушения проводимости при нейромышечных заболеваниях
Прогрессирующие нарушения проводимости сердца характерны для целого ряда нейромышечных заболеваний, являясь основной причиной внезапной смерти и одной из ведущих причин общей смертности этих пациентов. Наиболее характерно развитие дилатационной КМП с возникновением жизнеугрожающих желудочковых аритмий, реже возникает прогрессирующее поражение различных отделов проводящей системы сердца, что проявляется синусовой брадикардией, АВ-блокадой различных степеней, а также блокадами ножек и ветвей пучка Гиса.
Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфусса является врождённым заболеванием с X-сцепленным рецессивным типом наследования. Поражение сердца при данном заболевании обусловлено постепенным замещением миокарда предсердий фиброзной тканью, что приводит к развитию клинически значимой брадикардии, нарушениям АВ-проведения, мерцательной аритмии, а в ряде случаев – к синдрому «немого предсердия». Следует отметить, что для данного заболевания характерно медленное прогрессирование симптомов слабости скелетных мышц при очень быстром прогрессировании поражения сердца, что и определяет прогноз больных. Большинство пациентов нуждаются в имплантации ЭКС до достижения 30-летнего возраста. Имплантация ЭКС рекомендована при появлении клинических проявлений брадикардии или регистрации клинически значимых нарушений проводимости на ЭКГ. В связи с высоким риском развития инсульта пациентам с мерцательной аритмией и синдромом «немого предсердия» показан прием пероральных антикоагулянтов.
Мутации в гене LMNA обнаруживают при целом ряде наследственных болезней (так называемые ламинопатии), при которых поражение сердца проявляется дилатационной КМП, желудочковыми аритмиями и прогрессирующими нарушениями проводимости, которые могут возникать до развития нарушений сократимости миокарда и появления аритмий. При морфологическом исследовании умерших внезапной смертью в молодом возрасте пациентов обнаружено замещение АВ-узла и системы Гиса-Пуркинье жировой и соединительной тканями.
Нарушения проводимости (АВ-блокаду высоких степеней и нарушения внутрижелудочковой проводимости) обнаруживают при миотонической дистрофии. Для этого заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования характерно поражение мышечной системы (мышечная слабость обусловлена нарушением расслабления мышечных волокон при их сохранной сократимости), глаз (развитие и быстрое прогрессирование катаракты) и сердца (прогрессирование сердечной недостаточности, нарушения проводимости сердца, фасцикулярная желудочковая тахикардия, внезапная смерть). При патоморфологическом исследовании сердец больных миотонической дистрофией, умерших внезапно, также обнаружено замещение синусно-предсердного и АВ-узлов фиброзной и жировой тканями.
Поражения сердца также описаны при так называемых «десминопатиях» – миодистрофиях, обусловленных мутациями в гене десмина, что приводит к нарушению структуры промежуточных филаментов поперечнополосатых мышц и кардиомиоцитов. Клинически значимые нарушения проводимости и различные формы аритмий обнаруживают более чем у 50% больных.
Врождённые нарушения проводимости при митохондриальных болезнях
Митохондриальные болезни (цитопатии) – гетерогенная группа заболеваний, возникающих в результате дисфункции дыхательной цепи митохондрий, вследствие мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК), которые приводят к нарушениям процессов тканевого дыхания. Особенно выражены эти нарушения в клетках тканей, наиболее зависимых от аэробного метаболизма, – нервной, скелетной мускулатуры, миокарда. Следует отметить, что в некоторых случаях заболевания могут быть обусловлены мутациями ядерной ДНК (как изолированными, так и в сочетании с мтДНК), при которых нарушение функций митохондрий обусловлено изменением свойств внутриклеточной среды. Митохондриальным цитопатиям свойственны сцепленное с хромосомой X наследование и мультисистемность поражения. В момент оплодотворения зигота получает митохондрии яйцеклетки матери, которые в дальнейшем эмбриональном развитии одновременно с содержащими их клетками проходят серии митотических циклов, распределяясь между дочерними клетками случайным образом. Следствием этого случайного распределения может быть накопление большого количества мутантных митохондрий в клетках ряда тканей и органов при незначительном их количестве в клетках других органов. В свою очередь это может приводить к так называемой мозаичности – выраженной дисфункции органов, в клетках которых накоплено наибольшее количество мутантных митохондрий, в отсутствие поражения органов, клетки которых содержат небольшое количество мутантных митохондрий.
Поражение сердца при митохондриальных цитопатиях может проявляться развитием КМП (как гипертрофической, так и дилатационной) с сопутствующими возможными угрожающими жизни желудочковыми аритмиями, или же изолированно нарушениями ритма и проводимости сердца, наиболее часто – АВ-блокадой.