Antibiotiki

2

УДК 615

Рецензент: профессор кафедры фармакологии ГБОУ ВПО “Пермская государственная фармацевтическая академия” д.м.н., профессор Юшков В.В.

Литусов Н.В., Сергеев А.Г., Ларионов Л.П., Емельянова Л.А., Козлов А.П., Григорьева Ю.В. Антибиотики и антибактериальные химиопрепараты: учебное пособие. – Екатеринбург, 2011. - 47 с.

ISBN 978-5-89895-497-0

Вучебном пособии рассматриваются вопросы классификации антибиотиков

иантибактериальных химиопрепаратов, принципы их получения, механизмы действия на микроорганизмы, методы определения активности антибиотиков и чувствительности микробов к антибиотикам, принципы рациональной антибиотикотерапии и проблемы антибиотикорезистентности микробов.

Учебное пособие предназначено для внеаудиторной подготовки студентов лечебно-профилактического, педиатрического, медико-профилактического, стоматологического и фармацевтического факультетов.

4

Введение

Издавна было известно, что одни микробы по отношению к другим проявляют антагонистические свойства. Антагонизм – это взаимоотношения, при которых продукты жизнедеятельности одного микроба губительно действуют на других представителей сообщества. Явление антагонизма у микробов в 1887 г. подробно описал французский ученый Луи Пастер (рисунок 1).

Рисунок 1 – Л. Пастер.

Однако с практической целью микробный антагонизм впервые использовал Илья Ильич Мечников (рисунок 2), который предложил применять продукты, содержащие молочнокислые бактерии, для подавления гнилостной микрофлоры кишечника.

Рисунок 2 – И.И. Иечников.

В 1871-1872 гг. русские ученые Вячеслав Авксентьевич Манассеин и Алексей Герасимович Полотебнов (рисунок 3) наблюдали выраженный эффект от лечения инфицированных ран с помощью зеленой плесени (зеленого кистевика или плесневого гриба рода Penicillium).

6

В 1908 г. он синтезировал мышьяковистое соединение (препарат 606), которое получило название сальварсан (спасающий). Этот препарат вызывал in vivo гибель возбудителя сифилиса. В последующем П. Эрлих синтезировал другое производное мышьяка – неосальварсан (новарсенол). Сальварсан и новарсенол длительное время оставались единственными химиотерапевтическими средствами. В результате изучения антимикробных свойств различных соединений П. Эрлих сформулировал три основных требования, которым должен отвечать любой химиотерапевтический препарат:

-максимальная терапевтическая эффективность;

-минимальная токсичность для макроорганизма;

-специфичность действия (этиотропность).

Согласно этим требованиям, химиопрепараты при введении в организм должны губительно действовать на возбудителей инфекционных заболеваний, но при этом быть нетоксичными для макроорганизма, то есть обладать избирательностью действия. Кроме того, во внутренней среде организма химиопрепарат должен оставаться стабильным, но не иметь кумулятивного эффекта. Эти принципы до сих пор учитываются при разработке антибактериальных препаратов.

Для оценки качества химиопрепаратов П. Эрлих ввел термин “химиотерапевтический индекс” - отношение максимальной переносимой дозы к минимальной лечебной дозе. Этот показатель должен быть равен или быть более 3:

П. Эрлих также сформулировал основные принципы рациональной химиотерапии:

-назначение препаратов с учетом спектра действия и чувствительности

кним возбудителя (до установления этих факторов назначают препараты широкого спектра действия);

-выбор наиболее эффективного способа введения, обеспечивающего наибольшую концентрацию препарата в той части организма, где это необходимо;

-использование препаратов в оптимальных дозах и с оптимальной частотой введения;

-обеспечение терапевтического действия после ликвидации клинических симптомов (профилактика рецидивов);

-повышение эффективности химиотерапии за счет применения препаратов в комбинациях;

-предупреждение и своевременное устранение побочных эффектов;

-сочетание химиопрепаратов со средствами патогенетической и симптоматической терапии.

В1935 г. немецкий бактериолог Герхард Домагк (рисунок 5) ввел в практику первый сульфаниламидный препарат - стрептозан (пронтозил или красный стрептоцид), что явилось началом эры производства сульфаниламидов и лечения с их помощью инфекционных заболеваний.

7

Рисунок 5 – Г. Домагк.

В 1939 г. Г. Домагк стал лауреатом Нобелевской премии за открытие и обоснование антибактериального эффекта пронтозила. В последующем французскими исследователями из группы Эрнеста Фурно из Парижского пастеровского института был синтезирован белый стрептоцид, получивший широкое применение во многих странах. Эти два препарата явились первыми сульфаниламидами, получившими широкое распространение в химиотерапии бактериальных инфекций.

Начало учению об антибиотиках было положено в 1929 г. английским ученым Александром Флемингом (рисунок 6), который доказал, что фильтрат бульонной культуры плесневого гриба Penicillium notatum обладает антибактериальными свойствами в отношении стафилококков и некоторых других грамположительных микроорганизмов. Это открытие было сделано случайно - в открытую чашку Петри с культурой стафилококка попала плесень P. notatum, образовавшая вокруг себя зону отсутствия роста стафилококка. А. Флеминг назвал синтезируемое плесенью вещество пенициллином.

Рисунок 6 – А. Флеминг.

Извлечь активное вещество из культуральной жидкости плесневого гриба Penicillium notatum и получить стабильный препарат пенициллина удалось лишь в 1940 г. группе английских химиков – Э. Чейну, Х. Флори и Э. Эбрахему. Промышленное производство пенициллина в чистом виде было организовано Х. Флори и Э. Чейном в Америке. В 1945 г. А. Флеминг, Э. Чейн и Х. Флори стали

8

лауреатами Нобелевской премии за открытие пенициллина и исследование его лечебного эффекта при инфекционных заболеваниях (рисунок 7).

Рисунок 7 – Э. Чейн и Х. Флори.

В СССР пенициллин (под названием крустозин) был получен Зинаидой Виссарионовной Ермольевой (рисунок 8) в 1942 г. из плесени Penicillium crustosum. В 1944 г. пенициллин (крустозин) был произведен в небольших количествах и успешно применен для лечения раненых на фронте.

Рисунок 8 – З.В. Ермольева.

В 1942 г. появился термин “антибиотики”. Этот термин предложил американский микробиолог Селман Абрахам Ваксман (рисунок 9).

9

Рисунок 9 – С.А. Ваксман.

Термин “антибиотик” обозначал природные вещества, продуцируемые микроорганизмами и в низких концентрациях препятствующие росту других бактерий. В 1942 г. группе ученых в США под руководством С. Ваксмана удалось выделить соединение (стрептомицин), подавляющее жизнедеятельность грамотрицательных и некоторых грамположительных микроорганизмов. В 1949 г. было налажено производство стрептомицина в США и других странах как эффективного противотуберкулезного средства. В 1952 г. С. Ваксман стал лауреатом Нобелевской премии за открытие стрептомицина – первого эффективного противотуберкулезного препарата.

Дальнейшие исследования многих ученых привели к выделению новых антибиотиков. В частности, в 1945 г. был выделен хлортетрациклин, в 1947 г. – хлорамфеникол, в 1949 г. – окситетрациклин, в 1952 г. – эритромицин. В 60-70-е годы ХХ века были разработаны цефалоспорины и рифамицины. В настоящее время насчитывается более 6000 антибиотиков, выделенных из различных источников. Из этого количества в медицинской практике используется чуть более ста препаратов. Остальные антибиотики не находят практического применяются в результате быстрого разрушения в организме, выраженного токсического действия на макроорганизм или низкой антимикробной активности.

В настоящее время препараты, которые применяются для этиотропного лечения инфекционных заболеваний, называют антимикробными лекарственными средствами. К ним относятся:

-синтетические химиопрепараты;

-антибиотики.

В свою очередь, синтетические химиотерапевтические препараты подразделяются на следующие группы:

1.Сульфаниламиды.

2.Хинолоны и фторхинолоны.

3.Производные нитроимидазола.

4.Производные нитрофурана.

5.Производные ГИНК (гидразида изоникотиновой кислоты).

6.Производные ПАСК (пара-аминосалициловой кислоты).

По спектру действия на возбудителей инфекционных заболеваний (по объекту воздействия) выделяют следующие группы антимикробных препаратов:

-антибактериальные препараты;

-противотуберкулезные препараты;

-противогрибковые препараты;

-противопротозойные препараты;

-противоопухолевые препараты;

-противовирусные препараты.

По типу действия различают:

-микробоцидные (бактерицидные, фунгицидные) препараты - препараты, вызывающие гибель возбудителей инфекционных заболеваний без разрушения клетки;

10

- микробостатические (бактериостатические, фунгистатические) препараты - препараты, ингибирующие рост и размножение микробов.

Некоторые авторы выделяют группу микроболитических (бактериолитических) препаратов, то есть препаратов, вызывающих гибель возбудителей заболеваний в результате лизиса клеточной стенки бактерий.

Классификация антибиотиков

Антибиотики (от греч. anti - против, bios - жизнь) - это вещества природного, полусинтетического или синтетического происхождения, подавляющие рост или вызывающие гибель прокариотических клеток или простейших. Антибиотики не действуют на вирусы, поэтому не используются для лечения вирусных инфекций. Первые выделенные антибиотики – это природные соединения, образуемые актиномицетами или бактериями. После установления структуры природных антибиотиков появилась возможность их модификации и получения полусинтетических препаратов. Полностью синтетические препараты, не имеющие природных аналогов и оказывающие сходное с антибиотиками влияние на бактерии,

называются антибактериальными химиопрепаратами. Таким образом, в

настоящее время термин “антибиотики” используется для обозначения препаратов биологического происхождения, их полусинтетических производных или синтетических аналогов. Антибиотики способны избирательно подавлять рост и вызывать гибель бактерий, грибов, риккетсий, других микробов и некоторых простейших.

Эффективные антибиотики должны отвечать следующим требованиям:

-в низкой концентрации обладать микробоцидным (бактериоцидным) или микробостатическим (бактериостатическим) действием;

-быть безвредным для макроорганизма и не снижать свою активность в тканях организма;

-подавлять рост микробов, не нарушая физиологического состояния макроорганизма.

Согласно современным взглядам, большинство антибиотиков можно разделить на две группы по фармакодинамическим параметрам.

1. Антибиотики, эффективность которых зависит от концентрации препарата. 2. Антибиотики, эффективность которых зависит от времени экспозиции. Распределение антибиотиков по фармакодинамическим параметрам

представлено в таблице 1.

Таблица 1 – Распределение антибиотиков по фармакодинамическим параметрам