Ответы на дополнительные задачи

№ 45 Объясните различие в обмене жиров двух людей: один поужинал и лег отдохнуть, а другой вместо ужина совершает получасовую пробежку. Напишите схемы соответствующих метаболических путей, скорость которых увеличивается у этих людей. Объясните действие гормонов, активирующих эти пути.

У первого человека происходит усиленное выделение инсулина, а у второго – адреналина.

Синтез жиров в печени (у первого):

Депонирование жира (у 1-го)

Синтез жирных кислот (у 1-го): Мобилизация жира (ниже) (у 2-го):

Синтез холестерола (у 1-го):

β-окисление жирных кислот (у 2-го):

№ 46 Пациентам при атеросклерозе и угрозе образования тромба профилактически назначают аспирин. Объясните механизм действия аспирина, ответив на вопросы:

а) Каковы функции разных типов эйкозаноидов в свертывании крови;

б) Какая реакция в синтезе эйкозаноидов ингибируется аспирином, и по какому механизму;

в) Укажите, синтез каких эйкозаноидов увеличивается при лечении аспирином, перечислите их биологические функции;

г) Какие осложнения могут возникнуть при приеме аспирина?

а)

б) Механизм - инактивация циклоксигеназы аспирином.

в) Увеличится синтез лейкотриенов, которые стимулируют расширение сосудов, сокращение бронхов.

г) При приёме аспирина у больных, имеющих изоформу липоксигеназы с высокой активностью, может вызвать приступ бронхиальной астмы. Так называемая «аспириновая» бронхиальная астма.

№ 47 Концентрация глутамина в крови людей значительно выше, чем остальных аминокислот. Объясните это отличие, описав роль глутамина в обмене веществ и используя соответствующие реакции и схемы.

Роль Глутамина – транспортная форма аммиака. Глутамин участвует в синтезе мочевины в печени, синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований нуклеотидов и нуклеиновых кислот, аминосахаров и аминопроизводных липидов.

Высокий уровень Глутамина в крови и лёгкость его поступления в клетки обуславливают использование глутамина во многих анаболических процессах.

Орнитиновый цикл

Синтез пуриновых нуклеотидов

Синтез пиримидиновых нуклеотидов

№ 48 Некоторые формы гриппа вызывают у детей усиленный распад белков, характерный для инфекционных болезней, а синтез ключевого фермента, участвующего в инактивации конечного продукта распада аминокислот снижается. Назовите метаболит, который при этом накапливается, объясните биохимические механизмы его токсического действия на нервную систему. Перечислите известные вам способы обезвреживания этого вещества в тканях.

Метаболит – аммиак. Аммиак – токсическое вещество. Даже небольшое увеличение его концентрации оказывает неблагоприятное воздействие на организм, и прежде всего, на ЦНС. Например, увеличение концентрации аммиака в мозге до 0,6 ммоль вызывает судороги.

Симптомы гиперамониемии: тремор, нечленораздельная речь, тошнота, рвота, головокружение, потеря сознания. Причина – дефект ферментов орнитинового цикла.

Механизм токсического действия аммиака на мозг и организм в целом, очевидно, связан с действием его на несколько функциональных систем.

• Аммиак легко проникает через мембраны в клетки и в митохондриях сдвигает реакцию, катализируемую глутаматдегидрогеназой, в сторону образования глутамата:

а-Кетоглутарат + NADH + Н⁺ + NH₃ → Глутамат + NAD⁺.

Уменьшение концентрации а-кетоглутарата вызывает:

угнетение обмена аминокислот (реакции трансаминирования) и, следовательно, синтеза из них нейромедиаторов (ацетилхолина, дофа­мина и др.); гипоэнергетическое состояние в результате сни­жения скорости ЦТК.

Недостаточность а-кетоглутарата приводит к снижению концентрации метаболитов ЦТК, что вызывает ускорение реакции синтеза оксалоацетата из пирувата, сопровождающейся интен­сивным потреблением СО₂. Усиленное образо­вание и потребление диоксида углерода при гипераммониемии особенно характерны для кле­ток головного мозга.

• Повышение концентрации аммиака в кро­ви сдвигает рН в щелочную сторону (вызывает алкалоз). Это, в свою очередь, увеличивает сродство гемоглобина к кислороду, что приводит к гипоксии тканей, накоплению СО₂ и гипоэнергетическому состоянию, от которого главным образом страдает го­ловной мозг.

• Высокие концентрации аммиака стимули­руют синтез глутамина из глутамата в нервной ткани (при участии глутаминсинтетазы):

Глутамат + NH₃ + АТФ → Глутамин + АДФ + Н₃РО₄.

Накопление глутамина в клетках нейроглии приводит к повышению осмотического дав­ления в них, набуханию астроцитов и в боль­ших концентрациях может вызвать отёк мозга. Снижение концентрации глутамата нарушает обмен аминокислот и нейромедиаторов, в частности синтез γ-аминомаслянной кислоты (ГАМК), основного тормозного медиатора. При недостатке ГАМК и других медиаторов нарушается проведение нервного импульса, возникают судороги.

• Ион NH₄⁺ практически не проникает в цитоплазматические и митохондриальные мембраны. Избыток иона аммония в крови способен нарушать трансмембранный перенос одновалентных катионов Na⁺ и К⁺, конкурируя с ними за ионные каналы, что также влияет на проведение нервных импульса.

Способы обезвреживания аммиака.

1. Основной реакцией, протекающей во всех тканях организма, является синтез глутамина под действием глутаминсинтетазы:

2. В клетках кишечника под действием фермента глутаминазы роисходит гидролитическое освобождение амидного азота в виде аммиака:

3. Около 5 % образовавшегося аммиака удаляется вместе с фекалиями, небольшая часть через воротную вену попадает в печень, остальные около 90 % выводятся почками.

Орнитиновый цикл

№ 49 У больных с циррозом печени часто развивается гипераммониемия. Объясните это, написав схему метаболического пути, нарушение которого у этих больных приводит к данному симптому, укажите возможные последствия гипераммониемии.

Нарушение реакций обезвреживания аммиа­ка может вызвать повышение содержания аммиа­ка в крови — гипераммониемию, что оказывает токсическое действие на организм. Причинами гипераммониемии могут выступать как генети­ческий дефект ферментов орнитинового цикла в печени, так и вторичное поражение печени в результате цирроза, гепатита и других заболева­ний.

Орнитиновый цикл

Все симптомы гипераммониемии – проявление действия аммиака на ЦНС.

Механизм токсического действия аммиака на мозг и организм в целом, очевидно, связан с действием его на несколько функциональных систем.

• Аммиак легко проникает через мембраны в клетки и в митохондриях сдвигает реакцию, катализируемую глутаматдегидрогеназой, в сторону образования глутамата:

а-Кетоглутарат + NADH + Н⁺ + NH₃ → Глутамат + NAD⁺.

Уменьшение концентрации а-кетоглутарата вызывает:

угнетение обмена аминокислот (реакции трансаминирования) и, следовательно, синтеза из них нейромедиаторов (ацетилхолина, дофа­мина и др.); гипоэнергетическое состояние в результате сни­жения скорости ЦТК.

Недостаточность а-кетоглутарата приводит к снижению концентрации метаболитов ЦТК, что вызывает ускорение реакции синтеза оксалоацетата из пирувата, сопровождающейся интен­сивным потреблением СО₂. Усиленное образо­вание и потребление диоксида углерода при гипераммониемии особенно характерны для кле­ток головного мозга.

• Повышение концентрации аммиака в кро­ви сдвигает рН в щелочную сторону (вызывает алкалоз). Это, в свою очередь, увеличивает сродство гемоглобина к кислороду, что приводит к гипоксии тканей, накоплению СО₂ и гипоэнергетическому состоянию, от которого главным образом страдает го­ловной мозг.

• Высокие концентрации аммиака стимули­руют синтез глутамина из глутамата в нервной ткани (при участии глутаминсинтетазы):

Глутамат + NH₃ + АТФ → Глутамин + АДФ + Н₃РО₄.

Накопление глутамина в клетках нейроглии приводит к повышению осмотического дав­ления в них, набуханию астроцитов и в боль­ших концентрациях может вызвать отёк мозга. Снижение концентрации глутамата нарушает обмен аминокислот и нейромедиаторов, в частности синтез γ-аминомаслянной кислоты (ГАМК), основного тормозного медиатора. При недостатке ГАМК и других медиаторов нарушается проведение нервного импульса, возникают судороги.

• Ион NH₄⁺ практически не проникает в цитоплазматические и митохондриальные мембраны. Избыток иона аммония в крови способен нарушать трансмембранный перенос одновалентных катионов Na⁺ и К⁺, конкурируя с ними за ионные каналы, что также влияет на проведение нервных импульса.

Последствия гипераммониемии:

1. Тошнота, повторяющаяся рвота

2. Головокружение, судороги

3. Потеря сознания, отёк мозга

4. Отставание умственного развития (при хронической рождённой форме)

№ 50 Полипептиды трасилол (контрикал), гордокс используются как лечебные препараты при панкреатите. Объясните, на чем основано лечебное действие этих пептидов. Назовите механизмы, которые в норме защищают поджелудочную железу от самопереваривания. Укажите ферменты, секретируемые поджелудочной железой и примеры активации некоторых из них.

В поджелудочной железе синтезируются проферменты ряда протеаз: трипсиноген, химотрипсин, проэластаза, прокарбоксипептидазы А и В, то есть в неактивной форме → секретируются к месту действия (полость кишечника), где активируются путём частичного протеолиза (отщепление пептида различной длины с N-конца молекулы профермента). Место синтеза проферментов и место их активации пространственно разделены. Такой механизм образования актив. ферментов необходим для защиты секреторных клеток поджелудочной железы от самопереваривания.

Преждевременная активация проферментов в секреторных клетках происходит при остром панкреатите – трипсиноген превращается в трипсин в клетках поджелудочной железы и активирует остальные панкреатические пептидазы

В клетках поджелудочной железы присутствует белок – ингибитор трипсина, образующий с активной формой фермента прочный комплекс в случае преждевременной активации

Трипсин гидролизуется пептидными связями Арг и Лиз.

Химотрипсин – пептидные связи карбоксильных групп ароматических АК (Фен, Тир, Три)

Карбоксипептидаза А (ароматические) и В (Арг, Лиз) отщепляют C-концевые остатки АК

№ 51 У пациента перенесшего гепатит, определяли АЛТ и ACT в крови. Почему активность этих ферментов увеличивается? Для ответа на вопрос:

а) Объясните, что такое энзимодиагностика;

б) Напишите схемы реакций, катализируемые АЛТ и ACT, укажите кофермент, укажите роль этих реакций в обмене аминокислот;

в) Назовите требования, которые предъявляют к ферментам, используемым в энзимодиагностике.

а) Энзимодиагностика – определение активности ферментов в сыворотке крови для диагностики некоторых заболеваний.

б) Реакции трансаминирования, кофермент-пиридоксальфосфат.

Реакции трансаминирования играют большую роль в обмене аминокислот.

• Путем трансаминирования из соответствующих ос-кетокислот синтезируются заменимые аминокис­лоты, если их в данный момент в ткани недоста­точно. Таким образом происходит перераспреде­ление аминного азота в органах и тканях.

• Трансаминирование — один из начальных этапов ка­таболизма аминокислот, первая стадия непрямого дезаминирования. Образующиеся а-кетокислоты могут затем окисляться в цикле трикарбоновых кислот и использоваться для глюконеогенеза.

в) В норме в крови активность этих ферментов очень мала и составляет 5—40 Е/л. При повреж­дении клеток соответствующего органа фермен­ты выходят в кровь, где активность их резко повышается. Поскольку ACT и АЛТ наиболее активны в клетках печени, сердца и, в мень­шей степени, скелетных мышц, их используют для диагностики болезней этих органов (см. раздел 2). В клетках сердечной мышцы коли­чество ACT значительно превышает количество АЛТ, а в печени — наоборот. Поэтому особен­но информативно одновременное измерение активности обоих ферментов в сыворотке кро­ви. Соотношение активностей ACT/АЛТ на­зывают «коэффициент де Ритиса». В норме этоткоэффициент равен 1,33±0,42. При инфаркте миокарда активность ACT в крови увеличива­ется в 8—10 раз, а АЛТ — в 1,5—2,0 раза. Наи­более резко активность ACT увеличивается при некрозе ткани, так как выходит в кровь и цитоплазматическая и митохондриальная формы фермента. При инфаркте миокарда значение коэффициента де Ритиса резко возрастает.

При гепатитах активность АЛТ в сыворотке крови увеличивается в ~8—10 раз по сравнению с нормой, a ACT — в 2—4 раза. Коэффициент де Ритиса снижается до 0,6. Однако при цирро­зе печени этот коэффициент увеличивается, что свидетельствует о некрозе клеток, при котором в кровь выходят обе формы ACT.

№ 52 Объясните, почему сульфаниламидные препараты оказывают антибактериальное действие, не проявляя при этом цитостатического влияния на клетки человека. Для этого:

а) Объясните механизм действия этих препаратов;

б) Приведите примеры процессов, которые нарушаются в бактериальных клетках при введении сульфаниламидных препаратов.

а) Сульфаниламидные препараты – структурные аналоги П-аминобензойной кислоты. Это антивитамины. Они оказывают антибактериальное действие, так как являются конкурентными ингибиторами ферментов синтеза фолиевой кислоты у бактерий, а также могут использоваться как псевдосубстраты, в результате чего синтезируются соединения, не выполняющие функции фолиевой кислоты. В обоих случаях бактерии перестают размножаться, так как нарушается обмен одноуглеродных фрагментов и, следовательно, нуклеиновых кислот.

В клетках больного сульфаниламидные лекарственные препараты не вызывают подобных изменений, поскольку человек с пищей получают готовую фолиевую кислоту.

б) Бактерии прекращают размножаться за счёт нарушения обмена одноуглеродных фрагментов, а следовательно синтеза нуклеиновых кислот.

№ 53 Одной из причин гомоцистинурии является гиповитаминоз фолиевой кислоты, а также В₁₂ и В₆. Как изменится при этом заболевании обмен серосодержащих аминокислот? Для ответа на вопрос:

а) Напишите схемы объясняющие роль фолиевой кислоты, витаминов В₁₂ и В₆ в обмене этих аминокислот;

б) Объясните, к каким последствиям может привести изменение скорости образования в организме серосодержащих аминокислот.

а) Необходимые схемы:

Промежуточным переносчиком

метильной группы в этой реакции

служит проивзодное витамина В₁₂ –

метилкобаламин (здесь – кофермент)

б) 1. Гомоцистеинемия/гомоцистеинурия – способствует развитию атеросклеротической бляшки. 2. Цистатионинурия – при недостаточности витаминов группы B. 3. Мегалобластная анемия – крупные ядерные эритроциты, уменьшение количества витамина В_12. , недостаточность фолиевой кислоты, что приводит к нарушению обмена серосодержащих АК в мозге и, как следствие, к умственной отсталости.

№ 54 После введения мышам аспартата, содержащего радиоактивный атом азота (N ^|5) в α-аминогруппе, обнаружили, что метка быстро появляется в α-аминогруппах других аминокислот. Объясните значение реакций, которые протекают при этом, написав соответствующие схемы; укажите диагностическое значение ферментов, катализирующих подобные реакции, их кофермент.

Ферменты, катализирующие подобные реакции – АСТ и АЛТ.

Кофермент – ПФ.

В норме в крови активность этих ферментов очень мала и составляет 5—40 Е/л. При повреж­дении клеток соответствующего органа фермен­ты выходят в кровь, где активность их резко повышается. Поскольку ACT и АЛТ наиболее активны в клетках печени, сердца и, в мень­шей степени, скелетных мышц, их используют для диагностики болезней этих органов (см. раздел 2). В клетках сердечной мышцы коли­чество ACT значительно превышает количество АЛТ, а в печени — наоборот. Поэтому особен­но информативно одновременное измерение активности обоих ферментов в сыворотке кро­ви. Соотношение активностей ACT/АЛТ на­зывают «коэффициент де Ритиса». В норме этоткоэффициент равен 1,33±0,42. При инфаркте миокарда активность ACT в крови увеличива­ется в 8—10 раз, а АЛТ — в 1,5—2,0 раза. Наи­более резко активность ACT увеличивается при некрозе ткани, так как выходит в кровь и цитоплазматическая и митохондриальная формы фермента. При инфаркте миокарда значение коэффициента де Ритиса резко возрастает.

При гепатитах активность АЛТ в сыворотке крови увеличивается в ~8—10 раз по сравнению с нормой, a ACT — в 2-4 раза. Коэффициент де Ритиса снижается до 0,6. Однако при цирро­зе печени этот коэффициент увеличивается, что свидетельствует о некрозе клеток, при котором в кровь выходят обе формы ACT.

№ 55 У новорожденного ребенка обнаружено повышенное содержание фенилпирувата в моче (в норме он практически отсутствует). Содержание фенилаланина в крови составило 35 мг/дл (при норме 1,5 мг/дл). Для какого наследственного заболевания характерны данные симптомы? Для ответа на вопрос:

а) Напишите схему метаболического пути, активность которого снижена у больного, на схеме укажите место ферментного «блока»;

в) Укажите причину повышения фенилпирувата и других метаболитов в крови больного;

г) Объясните, каким образом появление этих метаболитов в крови больного влияет на развитие болезни.

Для классической фенилкетонурии.

а) в)

Причина - При дефекте

фенилаланингидроксилазы запускаются

альтернативные пути катаболзма

фенилаланина – накопившийся

фенилаланин подвергается

трансаминированию с

α-кетоглутаратом. Образовавшийся

фенилпируват превращается либо в

фениллактат, либо в фенилацетилглутамин,

который накапливается в крови и

Место ферментного блока – выделяется с мочой. Эти соединения

реакция, катализируемая токсичны для мозга.

фенилаланингидроксилазой

г) Тяжёлые проявления ФКУ связаны с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций. Фен, фенилпирувата, фениллактата. Большие концентрации Фен ограничивают транспорт Тир и Три через гематоэнцефалический барьер и тормозит синтез нейромедиаторов.

№ 56 Животные длительное время получали только белковую пищу; снижение концентрации глюкозы в крови при этом не отмечалось. Объясните результаты опыта. Для этого:

а) Напишите схему процесса, поддерживающего уровень глюкозы в крови при углеводном голодании;

б) Объясните происхождение и образование субстратов для этого процесса при таком рационе;

в) Укажите, как и почему изменится содержание мочевины в крови и моче этих животных.

а)

б)

в) Усилится распад аминокислот, а следовательно будет положительный азотистый баланс, концентрация мочевины увеличится.

№ 57 При наследственном заболевании аргининосукцинатурии суточная экскреция аргининосукцината почками достигает 3 г (в норме отсутствует). Укажите возможную причину и проявления этого заболевания. Для этого:

а) Напишите схему процесса, активность которого снижена при этом заболевании;

б) На схеме укажите место ферментного блока;

в) Объясните, почему состояние больного улучшается при назначении малобелковой диеты и препаратов, содержащих бензоат, фенилацетат и глутамат.

а) Орнитиновый цикл

б)

в) Лечение больных с различными дефектами орнитинового цикла в основном направлено на снижение концентрации аммиака в крови за счёт малобелковой диеты, введения кетоаналогов ами­нокислот в рацион и стимуляцию выведения аммиака в обход нарушенных реакций:

• путём связывания и выведения NH₃ в со­ставе фенилацетилглутамина и гиппуровой кислоты;

• повышением концентрации промежуточных метаболитов цикла (аргинина, цитруллина, глутамата), образующихся вне блокируемых реакций.

Вводимый больным с дефектом карбамоил-фосфатсинтетазы I в качестве пищевой добавки фенилацетат в результате его конъюгации с глутамином образует фенил ацетил глутамин, кото­рый экскретируется почками. Состояние боль­ных при этом улучшается, так как происходит активация синтеза глутамина и снижение кон­центрации аммиака в крови.

Аналогичное действие оказывает введение бен-зоата, который связывает молекулу глицина. Об­разующаяся гиппуровая кислота выводится с мо­чой. В составе гиппурата происходит выделение азота из организма. Недостаток гли­цина компенсируется либо путём синтеза его из серина, либо за счёт образования из NH₃ и СО₂ в реакции, катализируемой глицинсинтетазой. При этом образование глицина сопровождается свя­зыванием одной молекулы аммиака.

№ 58 Подагра является распространенным заболеванием, особенно среди пожилых людей. Объясните возможные причины подагры и симптомы заболевания. При ответе:

а) Напишите схему метаболических путей, изменение скорости которых может привести к подагре;

б) Укажите, возможные способы лечения и профилактики.

Подагра – заболевание, при котором кристаллы мочевой кислоты и уратов откладываются в суставных хрящах, синовиальной оболчке, подкожной клетчатке с образованием подагрических узлов (тофусов)

Признаки – повторяющиеся приступы острого воспаления сустаовов (чаще мелких) – острый подагрический артрит.

Причины – Подагра является результатом дефекта ФРДФ-синтетазы за счёт её суперактивации (увеличение максимальной скорости, уменьшение устойчивости к регуляции по механизму отрицательной обратной связи или низкой константе Михаэлиса (Km) для рибозо-5-фосфата или частичной недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы)

а)

б) Лечение аллопуринолом – ингибировании ксантиноксидазы, следовательно остановка катаболизма пуринов.

Синтез пуриновых нуклеотидов

Профилактика: Первичная профилактика подагры заключается в соблюдении режима питания, запрещении употребления алкоголя, предупреждении ожирения. Вторичная профилактика предусматривает раннее выявление и лечение подагры, борьбу с внесуставными проявлениями заболевания, особенно с нефропатиями.

№ 59 Больного беспокоит тошнота, повторяющаяся рвота, головокружение, судороги. При обследовании отмечено повышенное содержание аммиака и оротата в моче. Предположите возможную причину заболевания больного. Ответ поясните схемой соответствующего процесса, нарушение которого привело к появлению перечисленных симптомов.

Причина заболевания – оротацидурия.

Оротацидурия – единственное нарушение синтеза пиримидинов de novo. Оно вызвано снижением активности УМФ-синтазы, которая катализирует образование и декарбоксилирование ОМФ.

При полном отсутствии активности этого фермента жизнь плода в эмбриогенезе невозможна.

№ 60 Больной с предполагаемым диагнозом подагра страдает от сильных болей в первом плюснефаланговом суставе левой ноги, встать на ногу не может. Пораженный сустав горячий, отечный и покрасневший. При лабораторном исследовании была подтверждена гиперурикемия. Какой препарат можно рекомендовать больному для снижения уровня уратов в крови? Для ответа на вопрос:

а) Перечислите причины гиперурикемии;

б) Представьте схему образования мочевой кислоты;

в) Расскажите о механизме действия названного препарата.

а) Препарат – аллопуринол.

Причины – 1. Избыточно синтезированные нуклеотиды подвергаются катаболизму, что приводит к усиленному образованию мочевой кислоты. При этом нарушается регуляция синтеза пуринов по механизму отрицательной обратной связи. 2. Снижение активности «путей спасения» пуринов (аденин, гуанин и гипоксантин не используются повторно, а следовательно образуется мочевая кислота).

б)

в) Лечение аллопуринолом – ингибировании ксантиноксидазы, следовательно остановка катаболизма пуринов.

№ 61 Туристы заблудились в тайге и голодали в течение недели. При обследовании в больнице, оказалось, что уровень глюкозы в крови у всех был на нижней границе нормы, а концентрация кетоновых тел повышена. Объясните механизм активации и значение синтеза кетоновых тел при длительном голодании. Для этого:

а) Укажите, концентрация каких гормонов повышена в крови туристов;

б) Напишите схемы метаболических путей, которые ускоряют эти гормоны в жировой ткани и печени, обеспечивающие синтез кетоновых тел исходным субстратом.

а) Глюкагон, кортизол

б) Действие глюкагона на жировую клетку

β-окисление жирных кислот в печени

Только при длительном голодании Ацетил-КоА используется для синтеза кетоновых тел, а не идёт в ЦТК

Глюконеогенез Синтез кетоновых тел

№ 62 У людей, длительно болеющих инсулинозависимым сахарным диабетом, уменьшается масса депонированного жира и развивается кетонемия. Почему это происходит? Для ответа на вопрос:

а) Укажите, как изменяется гормональный статус у таких больных;

б) Напишите процесс, активация которого приводит к уменьшению массы депонированного жира, и объясните механизм регуляции этого процесса гормоном;

в) Напишите схему процесса, активация которого приводит к кетонемии.

а) Снижается инсулин-глюкагоновый индекс

б) Действие глюкагона на жировую клетку

β-окисление жирных кислот в печени

в) К кетонемии приводит увеличение катаболизма жиров и синтеза кетоновых тел.

Синтез кетоновых тел

№ 63 Снижение чувствительности клеток-мишеней к действию инсулина приводит к гипергликемии, Каковы механизмы развития гипергликемии у таких больных? При ответе:

а) Представьте схему строения инсулинового рецептора и передаче сигнала инсулина внутрь клеток;

б) Укажите эффекты инсулина в различных тканях;

в) Объясните, как изменится метаболизм в органах-мишенях при снижении чувствительности клеток к инсулину.

У таких больных происходит нарушение толерантности клеток-мишеней к глюкозе.

Схема строения инсулинового рецептора

б) В печени: 1. Индуцирует синтез глюкокиназы. 2. Индуцирует синтез ферментов гликолиза (фосфофруктокиназы, пируваткиназы). 3. Снижается концентрация цАМФ в результате активации фосфодиэстеразы. 4. Активируются фосфатазы, дефосфорилирующие гликогенсинтазу, а следовательно активируется синтаза гликогена и происходит торможение гликогенолиза. 5. Стимулируется синтез жиров (получение Ацетил-КоА, α-глицерофосфата NADH глюкозы). 6. Стимулируется синтез жирных кислот (и накопление их в адипоцитах)

В мышцах: 1. Активация ГЛЮТ-4 (поступление глюкозы в клетку). 2. Активация гексокиназы-II. 3. Уменьшение цАМФ. 4. Стимуляция потребления аминокислот, синтез белков.

Другие эффекты: 1. Синтез ДНК. 2. Рост клеток. 3. Синтез РНК

в) При сахарном диабете: 1. Глюкоза не депонируется в качестве гликогена. 2. В адипоцитах уменьшается скорость синтеза и депонирования жиров. 3. Ускоряется катаболизм жиров, а следовательно увеличивается концентрация жирны кислот в крови, а следовательно печень окисляет их до Ацетил-КоА, а следовательно образуются ацетоуксусная кислота и β-гидроксибутират, что приводит к кетонемии. 4. ГЛЮТ-4 не перемещается из цитозоля в мембрану (в мышечных клетках и адипоцитах), а следовательно глюкоза не проходит в клетки. 5. Усиливается катаболизм белков, образующиеся аминокислоты подвергаются дезаминированию в печени, безазотистые остатки включаются в глюконеогенез, а оставшийся аммиак включается в орнитиновый цикл, наступают азотемия, азотурия.

№ 64 У людей, длительно болеющих сахарным диабетом, ухудшается снабжение тканей кислородом, развивается ацидоз. Повышение концентрации каких соединений вызывает отклонение рН крови от нормы? Для ответа на вопрос:

а) Назовите эти соединения;

б) Напишите схемы метаболических путей, повышение активности которых приведет к ацидозу;

в) Объясните, причины повышения активности этих процессов у больных сахарным диабетом.

а) Кетоновые тела (они являются низкомолекулярными кислотами, диссоциирующими при отклонении pH крови, поэтому их накопление приводит к развитию ацидоза)

б) β-окисление жирных кислот в печени

Синтез кетоновых тел

в) Инсулин-глюкагоновый индикс низкий, следовательно ТАГ-липаза в активном состоянии.

Причины Сахарного диабета I типа: Разрушение β-клеток поджелудочной железы в результате аутоиммунных реакций, провоцирующие цитотропными вирусами, например, оспа, краснуха.

Причины Сахарного диабета II типа – нарушение секреции инсулина, нарушение превращения проинсулина в инсулин, повышение скорости катаболизма инсулина, повреждение механизмов передачи инсулинового сигнала, образование антител к рецепторам инсулина, генетический дефект пострецепторного аппарата иинсулинзависимых тканей, нарушение регуляции секреции инсулина.

При сахарном диабете: 1. Глюкоза не депонируется в качестве гликогена. 2. В адипоцитах уменьшается скорость синтеза и депонирования жиров. 3. Ускоряется катаболизм жиров, а следовательно увеличивается концентрация жирны кислот в крови, а следовательно печень окисляет их до Ацетил-КоА, а следовательно образуются ацетоуксусная кислота и β-гидроксибутират, что приводит к кетонемии. 4. ГЛЮТ-4 не перемещается из цитозоля в мембрану (в мышечных клетках и адипоцитах), а следовательно глюкоза не проходит в клетки. 5. Усиливается катаболизм белков, образующиеся аминокислоты подвергаются дезаминированию в печени, безазотистые остатки включаются в глюконеогенез, а оставшийся аммиак включается в орнитиновый цикл, наступают азотемия, азотурия.

№ 65 У больного обнаружен стероидный диабет. Какие биохимические показатели крови изменяются при этом заболевании. Для ответа на вопрос:

а) Опишите механизм действия кортизола и изменения метаболизма в тканях-мишенях при гиперпродукции гормона;

б) Напишите схему метаболического пути обмена углеводов, который ускоряет в печени кортизол;

в) Объясните, почему для выявления первичной причины гиперкортицизма используют тесты с применением высоких доз синтетического глюкокортикоида дексаметазона.

а) Кортизол стимулирует синтез глюкозы в печени, усиливая глюконеогенез и увеличивая скорость освобождения аминокислот, стимулирует распад жиров, белков и аминокислот, стимулирует синтез гликогена в печени, нарушая его при стероидном диабете, и тормозит потребление глюкозы периферическими тканями.

Избыточное количество кортизола стимулирует липолиз в конечностях и липогенез в других частях тела.

Ткани-мишени: печень, мышцы.

В мышцах уменьшается скорость транскрипции мРНК, кодирующих мышечные белки и уменьшается скорость синтеза белков.

В печени гормон Rc взаимодействует с регуляторным участком ДНК – энхансером, который кодирует ферменты глюконеогенеза и орнитинового цикла.

При гиперпродукции кортизола увеличивается глюконеогенез и синтез гликогена, может начаться гипернатриемия, гипертензия, гипокалиемия.

б) Глюконеогенез (снизу-вверх) Синтез гликогена

в) Дексаметазон – структурный аналог кортизола. Он подавляет секрецию АКТГ по механизму отрицательной обратной связи. Для болезни Иценко-Кушинга характерно снижение концентрации кортизола после применения дексаметазона более чем на 50 %. Отсутствие реакции на введение дексаметазона может указывать на наличие опухоли надпочечников или внегипофизарной секреции АКТГ.

№ 66 У больной отмечается избыточное отложение жира в области шеи, туловища, живота, «лунообразное» лицо. Кожа тонкая и сухая. Если заболевание (синдром Иценко-Кушинга) обусловлено гормонпродуцирующей опухолью коры надпочечников, какой уровень кортизола и АКТГ в крови можно ожидать у такой больной? Как изменится концентрация глюкозы в крови в этом случае? Ответ поясните соответствующими схемами.

Уровень кортизола высокий, уровень АКТГ низкий. Уровень глюкозы увеличится (наблюдается гипергликемия), вследствие стимуляции глюконеогенеза. Надо отметить, что кортизол разрушает мыщцы, таким образом получают субстрат для глюконеогенеза.

Глюконеогенез (снизу-вверх) Синтез гликогена

Механизм регуляция кортизола

1 — синтез и секреция гормонов стимулируется внешними и внутренними сигналами; 2 — сигналы по нейронам поступают в гипоталамус, где стимулируют синтез и секрецию кортиколиберинов; 3 — кортиколиберины стимулируют или ингибируют синтез и секрецию тропных гормонов гипофиза; 4 — тропные гормоны стимулируют синтез и секрецию гормонов надпочечников; 5 — гормоны надпочечников поступают в кровоток и взаимодействуют с клетками-мишенями; 6 — изменение концентрации метаболитов в клетках-мише­нях по механизму отрицательной обратной связи подавляет синтез гормонов надпочечников и гипоталамуса; 7 — синтез и секреция тропных гормонов подавляется гормонами надпочечников; + — стимуляция синтеза и секреции гормо­нов; - — подавление синтеза и секреции гормонов (отрицательная обратная связь).

№ 67 Людям, страдающим гипертензией, рекомендуют диету с ограниченным содержанием NaCl. Обоснуйте целесообразность этой рекомендации. Для этого:

а) Укажите, как изменяются основные параметры жидкой среды организма после приема соленой пищи;

б) Объясните механизм действия гормонов, обеспечивающих эти изменения.

а) Меняется солевой состав крови, а так как ионы натрия являются основным обеспечением для осмоса, то осмотическое давление увеличивается. А раз увеличивается осмотическое давление, то повышается реабсорбция воды. Таким образом, организму труднее избавляться от лишней влаги, что ведет за собой перманентное увеличение показателя артериального давления.

б) Гормоны – Вазопрессин, Альдостерон, ПНФ.

1 — ренин, протеолитический фермент, катализирует превращение ангиотензиногена (гликопротеина) в ангиотензин I; 2 — ангиотензин I превращается в ангиотензин II под действием АПФ. Отщепляющего два аминокислотных остатка от декапептида; 3 — ангиотензин II стимулирует синтез и секрецию альдостерона; 4 — ангиотензин II вызывает сужение сосудов периферических артерий; 5 — альдостерон стимулирует реабсорбцию Na и экскрецию К; 6, 7, 8, 9 – торможение серкреции ренина и альдостерона по механизму отрицательной обратной связи. Пунктирные линии — регуляция по принципу обратной связи.

Механизм действия Адьдостерона

Механизм действия Вазопрессина

Существует 2 типа рецепторов: β1 и β 2

β2 - базальная мембрана собиратель трубочек канальцев, а β 1 локализованы в мембране сосудов. Без вазопрессина моча не станет концентрированной

№ 68 Синтез и созревание основного белка межклеточного матрикса - сложный многоэтапный процесс. Перечислите посттрансляционные изменения, которым подвергается этот белок, назовите аминокислоты, модификация которых повышает его стабильность. Укажите витамин, необходимый на этом этапе, а также последствия, к которым приведет его недостаточность или полное отсутствие.

Пострансляционные изменения коллагена:

1. Гидроксилирование пролина и лизина с образованием гидроксипролина и гидроксилизина.

2. Гликозилирование гидроксилизина

3. Частичный протеолиз – отщепление «сигнального пептида» , N- и C-концевых пропептидов.

4. Образование тройной спирали.

Аминокислоты – пролин и лизин.

Витамин – С. Он восстанавливает железо в ферменте гидроксилазы пролина и лизина.

При недостаточности витамина С образуются непрочные и неустойчивые молекулы коллагена, а следовательно хрупкость и ломкость кровеносных сосудов, и следовтаельно цинга. Клиническая картина цинги: точечные кровоизлияния под кожу, кровотечение дёсен, анемия, выпадение зубов.

№ 69 Коллагеновые волокна обладают большой прочностью: волокно диаметром в 1 мм выдерживает груз до 10 кг. Используя схему синтеза и посттрансляционных превращений коллагена, объясните механизм образования таких прочных волокон.

Синтез и созревание коллагена включают в себя ряд пострансляционных изменений:

1. Гидроксилирование пролина и лизина с образованием гидроксипролина и гидроксилизина.

2. Гликозилирование гидроксилизина

3. Частичный протеолиз – отщепление «сигнального пептида» , N- и C-концевых пропептидов.

4. Образование тройной спирали.

Фибриллы коллагена образуются спонтанно, путём самосборки. Но эти фибриллы ещё не являются зрелыми, так как не обладают доста­точной прочностью.

Образовавшиеся коллагеновые фибриллы ук­репляются внутри- и межцепочечными ковалентными сшивками (они встречаются только в коллагене и эластине). Эти сшивки образуются следующим образом:

• внеклеточный медьсодержащий фермент лизилоксидаза осуществляет окислительное дезаминирование ε-аминогрупп в некоторых остатках лизина и гидроксилизина с образованием реактивных альдегидов (аллизина и гидроксиаллизина). Для этих реакций необходимо присутствие витаминов РР и В₆.

• образовавшиеся реактивные альдегиды участвуют в формировании ковалентных связей между собой, а также с другими остатками лизина или гидроксилизина соседних моле­кул тропоколлагена, и в результате возника­ют поперечные «Лиз-Лиз-сшивки», стабили­зирующие фибриллы коллагена.

№ 70 Желчнокаменная болезнь у женщин развивается чаще, чем у мужчин. Объясните это и укажите возможные причины данного заболевания. Для этого:

а) Напишите схему синтеза желчных кислот и покажите механизмы регуляции этого процесса;

б) Объясните роль желчных кислот в обмене холестерола.

Стрелками показана регуляция. От дезоксихолевой стрелка идёт к холестеролу.

У женщин желчнокаменная болезнь встречается чаще, так как эстрогены репрессируют синтез 7-α-гидроксилазы, а следовательно синтез холестерина больше, чем желчных кислот.

б) Желчные кислоты выводят холестерол из организма.

№ 71 У больного длительно нарушен отток желчи в полость 12-перстной кишки. При обследовании больного обнаружена повышенная кровоточивость, увеличение времени тромбообразования. Объясните возможные причины этого явления. Для этого:

а) Объясните роль желчи в процессе ассимиляции пищевых жиров;

б) Укажите, дефицит каких незаменимых факторов питания может развиться у этого больного;

в) Опишите биологические функции этих факторов.

а) Роль желчи:

1. Активация липазы

2. Эмульгирование жира

3. Для всасывания продуктов переваривания жира

б) Дефицит витаминов (жирорастворимых) А, D, E, K, а также 2 полиненасыщенных жирных кислот (незаменимых): линоленовой и α-линоленовой.

в) Витамин A (ретинол) – участие в акт зрения, регуляция роста и дифференцировка клеток

Витамин D (холикальциферол) – регуляция обмена фосфатов и кальция, стимуляция всасывания кальция в кишечнике и кальфикация костной ткани, реабсорбция кальция и фосфатов в посках.

Витамин E (токоферол) – антиоксидант. Регулирует интенсивность свободно-радикальных реакций в клетке.

Витамин K (нафтохинон) – участвует в активации факторов свёртывания крови (протромбина, проконвертина, Кристмана, Стюарта). Также участвует в качестве кофермента в реакциях карбоксилирования по остаткам Глу неактивных предшественников белковых факторов свёртывания крови.

№ 72 Некоторые белки свертывающей системы крови подвергаются посттрансляционной модификации, в которой участвует витамин К. Назовите функцию этого витамина, приведите схему реакции с его участием, объясните, как действуют его структурные аналоги дикумарол и варфарин. Укажите, для лечения каких заболеваний применяются эти препараты.

Витамин K (нафтохинон) – участвует в активации факторов свёртывания крови (протромбина, проконвертина, Кристмана, Стюарта). Также участвует в качестве кофермента в реакциях карбоксилирования по остаткам Глу неактивных предшественников белковых факторов свёртывания крови.

Реакция с участием витамина K

Дикумарол является структурным аналогом Витамина К, однако он не обладает активностью, то есть, он ингибирует ферменты - карбоксилазы, таким образом блокируя систему свертывания.

Действие варфарина аналогично, но поскольку он обладает некоторой канцерогенностью, его сейчас особо и не используют. Оба этих препарата используются при надобности разжижения крови, те при инфарктах и особенно при тромбозах.