Габапентин (Gabapentinum)
Химическое название
1-(Аминометил)циклогексануксусная кислота
Брутто-формула
C9H17NO2
Фармакологическая группа вещества Габапентин
Противоэпилептические средства
Характеристика вещества Габапентин
Белое или не совсем белое кристаллическое вещество, легко растворимое в воде и в основных и кислых водных растворах. Молекулярная масса 171,24.
Фармакология
Фармакологическое действие - анальгезирующее, противосудорожное.
Предупреждает возникновение эпилептических припадков при индукции судорог максимальным электрошоком и пентилентетразолом у мышей и крыс, а также на других доклинических моделях (например, линии с генетически обусловленной эпилепсией и др.). Релевантность этих моделей при эпилепсии у человека не установлена.
Габапентин имеет структурное сходство с нейротрансмиттером ГАМК, но не меняет радиолигандное связывание ГАМК с ГАМКА или ГАМКВрецепторами, не метаболизируется в ГАМК или агонист ГАМК-рецепторов и не ингибирует захват или разрушение ГАМК.
В исследованиях с использованием метода радиолигандного связывания габапентин в концентрациях до 100 мкМ не проявлял сродства к ряду других рецепторов, включая бензодиазепиновые, глутаматные, N-метил-D-аспартатные, квисквалатные, каинатные, глициновые (стрихнин-нечувствительные и стрихнин-чувствительные), альфа1-, альфа2- и бета-адренергические, аденозиновые А1 и А2, мускариновые и никотиновые холинергические, дофаминовые D1 и D2, H1-гистаминовые, серотониновые 5-HT1 и 5-HT2, опиатные мю-, дельта и каппа, каннабиноидные 1, а также к местам связывания вольтаж-чувствительных кальциевых каналов (меченные нитрендипином или дилтиаземом) или вольтаж-чувствительных натриевых каналов (меченных 20-альфа-бензоат-батрахотоксинином А).
Кроме того, габапентин не влиял на клеточный захват дофамина, норадреналина и серотонина.
Фармакокинетика.
Габапентин не подвергается заметному метаболизму в организме человека.
Биодоступность габапентина уменьшается с увеличением дозы и составляет после приема доз 900, 1200, 2400, 3600 и 4800 мг/сут (разделенных на 3 приема) соответственно 60, 47, 34, 33 и 27%. Прием пищи оказывает незначительное влияние на скорость и степень абсорбции габапентина (14% увеличение площади под кривой AUC и Cmax).
Связывание с белками плазмы — менее 3%, кажущийся объем распределения после в/в введения в дозе 150 мг составляет 58±6 л. У пациентов с эпилепсией Cmin в спинномозговой жидкости составляла приблизительно 20% от соответствующего плазменного уровня.
Габапентин выводится путем почечной экскреции. T1/2 — 5–7 ч и не зависит от дозы и последующего многократного приема доз. Константа скорости выведения, плазменный клиренс и почечный клиренс габапентина прямо пропорциональны клиренсу креатинина. У пожилых людей и у пациентов с нарушением функции почек плазменный клиренс габапентина снижен. Габапентин может быть удален из плазмы методом гемодиализа.
Пациентам с ослабленной функцией почек, пожилым людям и находящимся на гемодиализе необходима коррекция дозы. У детей с почечной недостаточностью габапентин не изучался. Пациентам с возрастным ослаблением функции почек может потребоваться уменьшение дозы.
Поскольку габапентин не метаболизируется печенью, исследования у людей с нарушениями функции печени не проводились.
Изучение фармакокинетики габапентина у детей с эпилепсией показало, что детям в возрасте от 3 до 4 лет для того чтобы достичь той же средней плазменной концентрации, которая наблюдается у детей от 5 до 12 лет при суточной дозе 30 мг/кг, требуется суточная доза 40 мг/кг.
Специальных сравнительных исследований фармакокинетики габапентина у мужчин и женщин не проводилось, однако, по-видимому, не имеется существенных различий в фармакокинетических параметрах габапентина у мужчин и женщин.
Фармакокинетические различия у людей разных расовых групп не изучались, однако поскольку габапентин выводится преимущественно почками, а клиренс креатинина у людей разных рас существенно не отличается, существование таких различий не предполагается.
Показания
Габапентин показан при парциальных эпилептических припадках с или без вторичной генерализации у взрослых и детей старше 12 лет (в качестве дополнительного средства), парциальных эпилептических припадках у детей 3–12 лет (в качестве дополнительного средства), а также для лечения постгерпетической невралгии у взрослых.
Противопоказания
Гиперчувствительность, детский возраст до 3 лет при парциальных эпилептических припадках (эффективность в качестве дополнительного средства при лечении не установлена) и до 12 лет при постгерпетической невралгии (исследования по эффективности и безопасности не проводились).
Применение при беременности и кормлении грудью
Возможно при беременности, только если ожидаемый эффект терапии превышает риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось).
Категория действия на плод по FDA — C.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (габапентин проникает в грудное молоко при приеме внутрь).
Побочные действия вещества Габапентин
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Очень часто: вирусная инфекция.
Часто: пневмония респираторная инфекция; инфекция мочевыводящих путей инфекция, отит среднего уха.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы.
Часто: лейкопения.
Неизвестно: тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы.
Нечасто: аллергические реакции (например, крапивница).
Хотя габапентин может быть удален с помощью гемодиализа, на основе предыдущего опыта это обычно не требуется. Однако для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, гемодиализ может быть назначен.
Со стороны обмена веществ и питания.
Часто: снижение аппетита, анорексия, повышение аппетита.
Психические расстройства.
Часто: враждебность, спутанность и эмоциональная лабильность, депрессия, тревожность, нервозность, аномальное мышление, смутное речи.
Неизвестно: галлюцинации.
Со стороны нервной системы.
Очень часто: сонливость, атаксия.
Часто: судороги, гиперкинезы, дизартрия, снижение памяти, тремор, бессонница, головная боль, нарушение чувствительности (парестезии, гипестезия), нарушение координации, нистагм, повышение, снижение или отсутствие рефлексов, амнезия.
Нечасто: гипокинезия.
Неизвестно: другие двигательные расстройства (в т.ч. хореоатетоза, дискинезия, дистония).
Со стороны органов зрения.
Часто: расстройства зрения, например, амблиопия или диплопия.
Со стороны органов слуха и равновесия.
Часто: системное головокружение. Неизвестно: звон в ушах.
Со стороны сердца.
Нечасто: ощущение усиленного сердцебиения.
Со стороны сосудов.
Часто: повышение артериального давления, расширение сосудов.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто: одышка, бронхит, фарингит, кашель, ринит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Часто: рвота, тошнота, гингивит, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, сухость во рту или в горле, вздутие живота.
Нечасто: дисфагия.
Неизвестно: панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей.
Неизвестно: гепатит, желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто: отечность лица, пурпура (чаще всего описывается как синяки после травмы), сыпь, зуд, акне.
Неизвестно: синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, мультиформная эритема, алопеция.
Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани.
Часто: артралгия, миалгия, боль в спине, мышечные сокращения.
Неизвестно: миоклонические судороги.
Со стороны почек и мочевыводящих путей.
Неизвестно: острая почечная недостаточность, недержание мочи.
Со стороны половых органов и молочной железы.
Часто: эректильная дисфункция.
Неизвестно: гипертрофия молочных желез, гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Очень часто: повышенная утомляемость, лихорадка.
Часто: периферический отек, нарушение походки, слабость, боль, чувство дискомфорта, гриппоподобный синдром.
Нечасто: генерализованный отек.
Неизвестно: реакции отмены (главным образом тревожность, бессонница, тошнота, боли, потливость), боль в груди. Были описаны случаи внезапного летального исхода, однако четкая взаимосвязь с приемом габапентина установлен не был.
Лабораторные и инструментальные данные.
Часто: снижение количества лейкоцитов, повышение массы тела.
Нечасто: повышение показателей функции печени (АСТ, АЛТ) и билирубина.
Неизвестно: Колебания уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом.
Травмы и отравления.
Часто: случайные повреждения, переломы, царапины.
Были описаны случаи острого панкреатита на фоне лечения габапентином. Связь с габапентином не определен (см. Раздел «Особенности применения»).
У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, зарегистрированы случаи миопатии с повышением уровня КФК.
Случаи инфекции дыхательных путей, средний отит, судороги и бронхиты были описаны только в клинических исследованиях с участием детей. Кроме того, в исследованиях у детей довольно часто отмечали агрессивное поведение и гиперкинезы.
Взаимодействие
Клинически значимого взаимодействия между габапентином и другими противосудорожными средствами (фенитоин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, карбамазепин), а также пероральными контрацептивами, содержащими норэтистерон и/или этинилэстрадиол, не установлено.
Антациды снижают биодоступность габапентина (в исследованиях при совместном приеме с Маалоксом биодоступность габапентина снижалась на 20%, при приеме через 2 ч после приема Маалокса — на 5%).
Циметидин незначительно снижает выведение габапентина.
Напроксен (в дозе 250 мг), по-видимому, повышает абсорбцию габапентина (в дозе 125 мг) с 12 до 15%. Габапентин не влияет на фармакокинетические параметры напроксена. Значимые взаимодействия этих препаратов в рекомендуемых дозах не известны.
Морфин (60 мг) при приеме через 2 ч после приема габапентина (600 мг) увеличивал AUC габапентина на 44%.
Передозировка
Сообщалось об острой передозировке при приеме 49 г. В этом случае возникали следующие симптомы: диплопия, невнятная речь, сонливость, летаргия, диарея.
Лечение: поддерживающая терапия, гемодиализ.
Пути введения
Внутрь.
Меры предосторожности вещества Габапентин
Габапентин не следует назначать пациентам до 12 лет со сниженной функцией почек (исследования не проводились). С осторожностью назначают пожилым (более вероятны возрастные нарушения функции почек; дозу устанавливают в соответствии с клиренсом креатинина).
Во время приема габапентина не следует управлять транспортными средствами и пользоваться сложной техникой, требующей повышенной концентрации внимания.
Особые указания
При совместном приеме с морфином необходимо строго контролировать возникающие побочные эффекты со стороны ЦНС. Дозу габапентина и морфина снижают постепенно.
Габапентин следует принимать не ранее, чем через 2 ч после приема антацида.
При определении белка в моче с помощью теста Ames N-Multistix SG возможно получение ложноположительных результатов при совместном применении габапентина с другими противосудорожными средствами, поэтому рекомендуется использовать более специфические методы.