5. Исследование мутагенной активности и потенциальной канцерогенной активности (ориентировочная продолжительность эксперимента 3 месяца).

Цель исследования - оценка способности вещества повреждать структуры наследственности.

Схема исследования:

- учет генных мутаций (тест Эймса на микроорганизмах);

- метод учета хромосомных повреждений в клетках костного мозга мышей;

- учет повреждений ДНК в клетках разных органов мышей.

Тестированию на мутагенную активность подвергаются новые оригинальные фармакологические средства, созданные химическими, биотехнологическими, генно-инженерными и иными способами, включая полученные из сырья природного происхождения и фитопрепараты1 , а также новые фиксированные комбинации фармакологических средств, планируемые для широкого клинического применения.

В случае получения положительных результатов в обоих тестах делается заключение о наличии мутагенной активности и препарат не подвергается дальнейшим исследованиям. В случае получения положительного результата только в тесте на индукцию генных мутаций необходимо проведение дополнительного исследования на индукцию ДНК-повреждений в различных органах и тканях млекопитающих in vivo, с включением в анализ зародышевых клеток.

При условии получения отрицательных результатов препарат может быть допущен к 1-й и 2-й фазам исследований.

Перед 3-й фазой необходимо провести изучение способности ЛП индуцировать мутации в зародышевых клетках (метод учета доминантных летальных мутаций у мышей).

В случае получения в экспериментальных тестах результатов, не позволяющих с полной определенностью сделать заключение о мутагенных свойствах тестируемого фармакологического вещества, на заключительных этапах исследований (3-я фаза) следует провести исследование методами учета хромосомных аберраций и/или повреждений ДНК в клетках периферической крови леченых больных.

6. Практические рекомендации

1. Исследование рекомендуется начинать с определения острой токсичности и мутагенности. Данные о среднелетальных дозах, полученные в этом исследовании, в совокупности со сведениями о среднеэффективных дозах, выявленных при изучении специфической фармакологической активности, позволят максимально надежно определить дозы (уровни доз) используемые при изучении хронической токсичности и специфических видов токсичности. Сведения о мутагенности позволят принять или отвергнуть перспективу дальнейшего изучения препарата.

2. К началу исследования необходимо иметь достаточное для проведения экспериментов количество готовой лекарственной формы, охарактеризованной надлежащим фармакопейным образом.

3. Программы (протоколы) доклинических исследований по каждому виду вышепоименованных исследований, предваряющие экспериментальное исследование, составляются при участии ответственных разработчиков. К моменту составления этих программ разработчик должен располагать следующими сведениями:

- наименование препарата, производитель, номер серии, дата производства и срок годности препарата;

- состав готовой лекарственной формы;

- условия хранения;

- растворимость и растворители (рН растворов) или носители, пригодные для введения препарата животным;

- методы проверки подлинности;

- краткое описание фармакологических эффектов с указанием эффективных доз для разных видов лабораторных животных при соответствующих путях введения;

- планируемая длительность введения и пути введения в клинике, ориентировочная величина терапевтических дозировок.