4. Изучение хронической токсичности

Целью хронических токсикологических экспериментов является характеристика степени повреждающего действия фармакологического вещества при его длительном введении, выявление наиболее чувствительных органов и систем организма, а также исследование степени обратимости вызываемых им повреждений.

Вид и количество экспериментальных животных

Хроническую токсичность изучают не менее, чем на 2-х видах животных. Желательно использовать животных, на которых был получен терапевтический эффект. Обычно хронические эксперименты проводят на крысах, кроликах, морских свинках и собаках.

Если воспроизведенное фармакологическое вещество исследуют параллельно с его оригинальным фирменным аналогом (стандартное лекарственное вещество), изучение хронической токсичности можно ограничить экспериментами на грызунах (крысах, кроликах и др.).

Группы подопытных животных формируют отдельно из самок и самцов. Группы мелких лабораторных животных должны содержать не менее 10 особей, крупных животных - не менее 4-х.

Пути введения

Основным способом введения фармакологического вещества является способ, рекомендованный для клинического изучения. Фармакологическое вещество, предназначенное для применения внутрь, вводят лабораторным животным через зонд в желудок или закладывают на корень языка, т. к. это обеспечивает более точное дозирование, чем добавление фармакологического вещества в корм. Количество фармакологического вещества, получаемого животным за один прием, рассчитывают на единицу массы тела животного в пересчете на действующее вещество, (можно вести расчет на единицу поверхности тела). Фармакологическое вещество вводят в виде субстанции и той лекарственной формы, которая будет передана в клинику.

Исследуемые дозы

Хроническую токсичность фармакологического вещества при его системном применении исследуют в двух-трех (как правило, в трех) дозах. При выборе доз руководствуются результатами, полученными при исследовании острой токсичности фармакологического вещества, его способностью вызывать кумулятивный эффект, а также максимальными суточными дозами, в которых фармакологическое вещество рекомендовано для клинического изучения.

Введение высшей дозы предполагает выявление возможных токсических эффектов и гибель части животных. Минимальная доза должна быть близка к терапевтической дозе, рекомендуемой для клинического изучения. Третья доза является промежуточной. При постановке экспериментов обязательно наличие контрольной группы животных, содержащихся в таких же условиях, как и подопытные, и получающих вспомогательные ингредиенты, входящие в состав исследуемой лекарственной формы фармакологического средства, тем же способом, при котором изучают токсичность самого вещества.

Фармакологические вещества, предназначенные для ежедневного применения у человека, вводят экспериментальным животным 7 дней в неделю.

Наблюдение за животными и регистрация картины интоксикации

На протяжении всего опыта животные должны находиться под ежедневным наблюдением; отмечают потребление корма и воды, состояние волосяного покрова и слизистых оболочек, поведение. 1 раз в неделю животных взвешивают, регулярно (в опыте продолжительностью до 1 мес. - не менее 2 раз, при более длительном исследовании - не менее 3 раз) исследуют функциональное состояние сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной, выделительной и пищеварительной систем, изучают морфологические и биохимические показатели крови. Методы исследования для оценки функционального состояния органов и систем организма выбирает исследователь: они должны быть современными и достаточно чувствительными, чтобы обеспечить регистрацию признаков возможного повреждающего действия изучаемого фармакологического вещества.