4 Главные дофаминергические системы в цнс

(А) Стриопалидарная система; нигростриальный дофаминовый путь проектируется от substantia nigra к basal ganglia и, как полагают, управляет движениями

(В) Мезолимбическая система; мезолимбический дофаминовый путь проектируется от среднего мозга к nucleus accumbens — прилежащее ядро - лимбической системы, отвечающей за многие виды эмоционального поведения типа эффектов радости, эйфории при употреблении наркотиков, а также возникновения галлюцинаций при психозах.

(C) Мезокортикальная система; мезокортикальный дофаминовый путь, тесно связан с мезолимбическим дофаминовым путем (В). Он также проектируется от среднего мозга, но аксоны проходят в лимбическую кору мозга. Полагают, что эта система опосредует как позитивные, так и негативные психотические симптомы, а также когнитивные побочные эффекты нейролептического средства при его применений

(D) Нейрогипофизарная система; тубероинфундибулярный дофаминовый путь управляет секрецией пролактина и проектируется от гипоталамуса (релизинг-факторы) до гипофиза.

· Накапливается в пузырьках

· Снижение образования дофамина происходит благодаря торможению активности тирозингидроксилазы

· Деградируется ферментом моноаминооксидазой (МАО), катехол-О-метилтрансферазой (KOMT)

· Ведущая роль в прекращении действия дофамина принадлежит механизмам обратного захвата (опосредуется специальным белком-транспортером) — точка приложения кокаина и амфетамина

· Способствует как повышенному настроению и эмоциональному удовлетворению, так и нестандартной активности головного мозга (в том числе, вероятно, и творческой)

· Играет важную роль в «системе поощрения»

· Вырабатывается во время деятельности, доставляющей удовольствие

· Мозг использует дофамин для мотивации полезных действий

Постсинаптическое действие дофамина опосредуется целым семейством рецепторов:

- Дофаминовые D1-, D5-рецепторы сопряжены с GsG-протеином, который усиливает продукцию цАМФ, они широко представлены в различных отделах головного мозга, получающих дофаминергическую иннервацию

- D2-, D3-, D4- рецепторы сопряжены с Gi-протеином, который тормозит продукцию цАМФ, обнаружены преимущественно в кортиколимбических зонах головного мозга

- D2-рецепторы могут блокироваться нейролептиками, стимулироваться препаратами для ослабления симптомов болезни Паркинсона

Заболевания, связанные с нарушениями нейротрансмиссии дофамина: шизофрения и паркинсонизм, а также обсессивно-компульсивное расстройство.

№10: Серотонин. Синтез и постсинаптическое действие. Заболевания, связанные с нарушениями нейротрансмиссии серотонина.

Относится к группе биогенных аминов / группа индолилалкиламинов:

Образуется в стволе головного мозга и энтерохромаффинных клетках кишечника, синтезируется из аминокислоты триптофана после того как эта аминокислота транспортируется в серотониновый нейрон (нужна глюкоза и солнечный свет). Ферменты триптофангидроксилаза и триптофандекарбоксилаза трансформируют триптофан в конечный продукт — серотонин, который скапливается в синаптических пузырьках до тех пор, пока не поступит нейронный импульс для его выброса.

Локализация: ядра шва в ростральной части моста, нейроны дают проекции к лимбической системе, базальным ганглиям, коре больших полушарий.

Сейчас известны по крайней мере четыре главных типа серотониновых рецепторов (всего их 17) различных по фармакологическим и молекулярным свойствам. Имеется ключевой пресинаптический серотониновый рецептор — 5-HT1D-рецептор, а также множество других постсинаптических серотониновых рецепторов (5-HTn, где n — буквенно-цифровые обозначения подтипа).

• Есть 5-HT-гормон и 5-HT-нейротрансмиттер.

• Серотониновый нейрон имеет пресинаптический транспортный насос аналогичный дофаминовому.

• Норадреналин ингибирует выброс серотонина, действие их транспортных систем является схожим. Ещё 5-HT разрушается ферментом МАО, превращаясь в неактивный метаболит.

• 5-НТ играет важную роль в регуляции эмоционального поведения, двигательной активности, пищевого поведения, сна, терморегуляции, участвует в контроле нейроэндокринных систем.

• Структурно сходен с ЛСД.

Известно, по крайне мере, 5 проводящих путей для разнообразных регулирующих влияний серотонина:

1. Эффекты антидепрессантов связаны с блокадой серотонинового насоса — это путь от шва среднего мозга до префронтальной коры. Этот проводящий путь к префронтальной коре опосредуют влияние серотонина на когнитивные функции.

2. Действие лекарств при обсессивно-компульсивном расстройстве, вероятно, опосредовано путем от шва среднего мозга до базальных узлов.

3. Путь от шва до лимбической коры — регулирующие функции серотонина на эмоции, включая панику и тревожность.

4. Влияние серотонина на пищевое поведение и аппетит связаны с путем от шва среднего мозга до гипоталамуса.

5. Влияния серотонина на половое функционирование могут быть связаны с путем, который проецируется от шва вниз в спинной мозг.

Есть еще другие серотониновые центры в мозговом стволе, которые влияют на регуляцию цикла сна.

Серотониновые нейроны из серединного шва среднего мозга и дофаминовые нейроны из черной субстанции проецируются на базальные ганглии, где могут взаимодействовать, причем серотонин тормозит выброс дофамина.

№11: Ацетилхолин. Синтез и постсинаптическое действие.

Производное холина, эфир.

Основная локализация: медиальное ядро перегородки, диагональная связка, базальное гигантоклеточное ядро. Аксоны этих нейронов проецируются на гиппокамп, проходя через кору больших полушарий.

Холинергические системы участвуют в таких функциях как память, регуляция движения, уровень бодрствования (ретикулярная формация ствола мозга, базальные ганглии). В спинном мозге ацетилхолин является нейромедиатором в синапсах, образуемых а-мотонейронами на клетках Реншоу. В вегетативной нервной системе ACh — медиатор во всем парасимпатическом отделе и в преганглионарных нервных окончаниях симпатического отдела.

При болезни Альцгеймера уровень ацетилхолина снижается.

ACһ образуется в холинергических нейронах от двух предшественников: холина и ацетилкоэнзима (Ac-CoA). Холин поступает с пищей и из внутринейронных источников, а Ac-CoA образуется из глюкозы в митохондриях нейрона. Эти два субстрата взаимодействуют с ферментом ацетилтрансферазой в процессе образования ацетилхолина.

ACһ разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой (AchE), которая преобразовывает ACh в неактивные продукты. Один из них — холин, который может быть закачан назад (80%) в нейрон пресинаптическим транспортером холина, Подобным транспортерам для других нейромедиаторов.

Имеются многочисленные рецепторы для ACh. Главное их подразделение — никотиновые (N) и мускариновые (M) холинергические рецепторы. Имеются также многочисленные их подтипы, лучше всего описанные для мускриновых подтипов рецептора (М1, М2, Mх). Возможно М1 постсинаптический рецептор ключевой к опосредованию функций памяти и к периферийным побочными эффектами антихолинергических препаратов в виде сухости во рту, нечеткости зрения и др.

№12: Норадреналин. Синтез и постсинаптическое действие.

Относится к катехоламинам.

· Локализация: в мосте (голубое пятно, латеральная ретикулярная формация моста), в продолговатом мозге и ядре одиночного тракта. Многочисленные (несколько сотен) нейроны голубого пятна образуют диффузные проекции большой протяженности, достигая практически всех отделов ЦНС - коры больших полушарий, лимбической системы, таламуса, гипоталамуса, спинного мозга.

· Через разные сигнал-трансдукторные системы может давать противоположные эффекты. Конечный результат зависит от преобладания в данном отделе мозга той или иной сигнал-трансдукторной системы и/или её функциональной активности.

· Вызывает накопление в клетке ионов Са2+ (через альфа1-адренорецепторы) и цАМФ (через бета-адренорецепторы).

· Активируется ретикулярная формация ствола, что тонизирует головной мозг, включая кору больших полушарий.

· Это стимулирует память, целесообразное поведение, эмоции и мышление. Введение веществ, которые уменьшают накопление НА в нервных клетках (резерпин), резко снижает активность мозга.

· Тесно связан с отрицательными эмоциями. Норадреналин выделяется из симпатических нервных окончаний в синапс и затем в кровь при гневе, ярости, психологической мобилизации; он снижает депрессию (подавленность, тоску, мрачную настроенность).

№13: Глутаминовая кислота (L-глутамат). Синтез и постсинаптическое действие. Заболевания, связанные с нарушением нейротрансмиссии глутамата.

Относится к аминокислотам и является главным возбуждающим медиатором, локализуется во всех отделах ЦНС. Его преобладающее использование в организме не как нейромедиатор, а как аминокислота белкового синтеза; когда используется как нейромедиатор, то синтезируется из глютамина посредством фермента глютаминазы в митохондриях (необходима глюкоза). Глютамин поступает в нейрон от смежных с ним клеток глии.

Глутаминовая кислота необходима для всех основных функций головного мозга, включая поддержание его тонуса, бодрствования, психологической и физической активности, регуляцию поведения, обучение, память, восприятие чувствительных и болевых импульсов.

Влияние глутамата останавливаются двумя транспортными насосами:

• Первый из этих насосов пресинаптический глютамат-транспортер, который работает подобно всем другим транспортерам нейромедиаторов.

• Второй транспортный насос расположен на близлежащей глие, которая и удаляет глютаминовую кислоту от синапса.

Глутамат накапливается в синаптических пузырьках для последующего выпуска при нейротрансмиссии. Глутамат, взаимодействуя с глутаматными рецепторами, увеличивает проницаемость мембраны для ионов натрия, вызывает деполяризацию и возбуждающий эффект. Существуют много разновидностей рецепторов глутамата, связанных с ионными каналами: NMDA, AMPA, каиновые рецепторы. Из них наибольшее внимание уделяется NMDA-рецепторам, которые связаны с кальциевыми каналами. В эксперименте было показано, что блокада этих рецепторов (например, веществом MK-801) предупреждает дегенерацию нейронов при ишемии мозга. Некоторые анестетики (кетамин) являются антагонистами NMDA-рецепторов.

Примечание:

• Избыток глутамата в синапсе приводит к перевозбуждению мозга вплоть до развития тяжёлого судорожного приступа (эпилепсия).

• При ишемии (нарушении кровоснабжения) головного мозга в синапс выделяется так много глутамата, что он вызывает чрезмерное накопление ионов Са2+ в постсинаптическом нейроне и его повреждение (нейротоксическое действие) — возникает инсульт («удар»).

№14. ГАМК. Механизм действия. Заболевания, связанные с нарушением нейротрансмиссии ГАМК. Глицин. Механизм действия

ГАМК

• Главный ингибирующий нейромедиатор головного мозга

• Образуется из главного возбуждающего медиатора глутамата путём его декарбоксилирования при посредстве глутаматдекарбоксилазы

• Вырабатывается исключительно в головном и спинном мозге

• Не менее трети (до 50%) синапсов головного мозга используют в качестве медиатора ГАМК

• ГАМК удаляется из синаптической щели путем захвата пресинаптическим окончанием, а также клетками глии. Глия играет важную роль, как в захвате, так и в метаболизме ГАМК. Молекула медиатора связывается с мембранным белком, при этом имеется механизм очищения щели и для обратного захвата (50%).

• Для хореи Гентингтона – наследственного неврологического заболевания - характерен специфический дефицит ГАМК в мозгу. Возникающие при этом непроизвольные движения с наступающим в среднем возрасте постепенным разрушением полосатого тела

• Бенозодиазепиновые транкливизаторы являются непрямыми агонистами ГАМК. Они воздействуют на хлорные ионные каналы, соединенные с ГАМК-рецепторами. Обнаружено несколько подтипов бензодиазепиновых рецепторов: -1 (опосредуют седативные эффекты), -2 (опосредуют снижение тревоги, антиконвульсивное действие, ухудшение памяти и нарушение координации движений), -3 (расположены в спинном мозге, связаны с мышечно-релаксирующими эффектами).

• Большинство противоэпилептических лекарств так или иначе стимулирует ГАМКергическую систему, что восстанавливает баланс возбуждающих и тормозящих медиаторов.

• При попадании в рану возбудителя столбняка он образует токсин, который выключает систему ГАМК. Она не может работать – и тогда активирующие аминокислоты, не встречая противодействия, вызывают перевозбуждение, что приводит к появлению судорог и смерти.

Глицин

• Относится к аминокислотам

• Основной ингибирующий нейромедиатор спинного мозга

• В спинном мозге опосредует постсинаптическое торможения активности мотонейронов, высвобождаясь из окончаний клеток Реншоу. Также является нейромедиатором в тормозных интернейронах промежуточного мозга и ретикулярной формации.

• Действует по аналогичному ГАМК механизму

• Антагонистом его рецепторов является стрихнин. Отравление последним прекращает действие глицина, эффекты возбуждающих медиаторов становятся преобладающими, что приводит к судорогам.

№15: Шизофрения. Основные симптомы. Продуктивная и негативная симптоматика. Дофаминовая гипотеза шизофрении. Глутаматная гипотеза шизофрении.

Шизофрения — хроническое психическое эндогенное прогредиентное заболевание, возникающее, как правило, в молодом возрасте.

Симптом	Локализация групп симптомов
Позитивные симптомы шизофрении	Мезолимбический путь	● Бред ● Галлюцинации ● Искажения и избыточность в речевой продукции и коммуникации ● Дезорганизованная речь ● Дезорганизованное поведение ● Кататоническое поведение ● Ажитация
Негативные симптомы шизофрении	Мезокортикальный путь к префронтальной коре	● Уплощенный аффект ● Эмоциональная отгороженность ● Малоконтактность ● Пассивность ● Aпатическая социальная изоляция ● Затруднения в абстрактном мышлении ● Недостаток спонтанности ● Стереотипное мышление ● Ограничения в беглости и продуктивности мышления и речи ● Ограничения в инициировании целенаправленного поведение ● Ангедония ● Нарушения внимания Негативные симптомы, выявляемые с помощью наблюдения ● Бедность речи ● Пренебрежение уходом за собой ● Ограниченный зрительный контакт Негативные симптомы, выявляемые с помощью опроса ● Сниженная эмоциональная отзывчивость ● Сниженный интерес ● Снижение социальных побуждений
Когнитивные симптомы шизофрении	Мезокортикальный путь к дорсолатерально префронтальной коре	● Проблемы с обозначением целей и следованием им ● Проблемы с распределением внимания ● Проблемы с сосредоточением внимания ● Проблемы с удержанием внимания ● Проблемы с функциями оценки ● Проблемы с мониторингом выполненных действий ● Проблемы с определением приоритетов ● Проблемы с модулированием поведения на основе социальных сигналов ● Проблемы с последовательным научением ● Сниженная беглость речи ● Трудности с решением конкретных задач
Симптомы агрессии	Орбитофронтальная кора
Аффективные симптомы шизофрении	Мезокортикальный путь к вентромедиальной коре	● Депрессивное настроение ● Тревожное настроение ● Чувство вины ● Напряжение ● Раздражительность ● Беспокойство

Дофаминовая гипотеза шизофрении.

Повышенная активность мезолимбического дофаминового пути отвечает за позитивные психотические симптомы, может играть роль в появлении симптомов агрессии

Многие исследователи считают, что когнитивные, аффективные и негативные симптомы могут быть следствием дефицита дофаминовой активности в мезокортикальных путях

Глутаматная гипотеза шизофрении.

• Глутамат регулирует высвобождение дофамина через вентральную область покрышки, откуда берут начало мезолимбические и мезокортикальные дофаминовые пути

• Чрезмерная активность вышележащих кортико-стволовых глутаматных нейронов и рассогласованность глутаматных нейронов в гиппокампе способствует гиперактивности мезолимбических дофаминовых нейронов

• Рассогласованность вышележащих кортико-стволовых глутаматных нейронов со вставочными ГАМКергическими нейронами (неисправными постсинаптическими партнёрами для глутамата) через их NMDA-синапсы способствует снижению активности мезокортикальных дофаминовых нейронов

• Глутаматная активность может быть рассогласованной вследствие нарушения формирования глутаматeргических синапсов в ходе развития нервной системы

• Глутаматная гипотеза объясняет дофаминовую гипотезу

Гипотеза гипофункции NMDA-рецепторов при шизофрении (продолжение)

Таким образом,

• Чрезмерная активность мезолимбической дофаминовой системы может быть связана с гипофункцией глутаматных NMDA-рецепторов в префронтальной коре и гиппокампе (четырехнейронный контур) (глутамат-ГАМК-глутамат- дофамин)

• Сниженная активность мезокортикальной дофаминовой системы может быть связана с гипофункцией NMDA-рецепторов, расположенных на различных вставочных ГАМКергических нейронах (глутамат-ГАМК-дофамин)

№16: Нейролептики. Мишень воздействия. Основные направления клинического действия.

• Глобальное антипсихотическое или инцизивное

• Первичное седативное (затормаживающее)

• Селективное антипсихотическое

• Активирующее (растормаживающее, дезингибирующее, антиаутистическое) антипсихотическое

• Депрессогенное

• Нейротропное (экстрапирамидные и нейро-вегетативные нарушения)

• Соматотропное

№17: Типичные и атипичные нейролептики. Механизм действия. Побочные эффекты типичных нейролептиков (по механизмам развития). Понятие о депо. Побочные эффекты атипичных нейролептиков.

Виды антипсихотиков

• Традиционные (классические, типичные, 1 поколения)

• Атипичные

Традиционные

Антагонизм к Д2-рецепторам делает антипсихотик традиционным

Атипичные

Сочетание антагонизма к Д2-рецепторам с антагонизмом к серотониновым 5НТ2а-рецепторам

	Механизм действия	Побочные эффекты типичных нейролептиков
Мезолимбический путь	Терапевтическое действие связано с блокированием Д2-рецепторов в мезолимбическом дофаминовом тракте (влияние на позитивную симптоматику), но к сожалению Мезолимбический путь является общим конечным путем всей системы подкрепления и вознаграждения =>	Пациенты становятся ● апатичными, развивается ангедония ● возникают нарушения мотивации ● утрачивается интерес и удовольствие от социальных взаимодействий (очень схоже с негативными симптомами шизофрении)
Мезокортикальный путь	Блокируют Д2-рецепторы мезокортикального пути, где и так может быть недостаток дофамина, => усугубление негативных и когнитивных симптомов=> НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКИЙ ДЕФИЦИТАРНЫЙ СИНДРОМ	● вялость ● апатия ● ангедония ● снижение волевых качеств (абулия или гипобулия — буквально означает безволие или слабоволие) ● снижение уровня энергии
Нигростриатный путь	Блокируют Д2-рецепторы нигростриатного пути => двигательные нарушения — ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПАРКИНСОНИЗМ (экстрапирамидные симптомы) -Если Д2-рецепторы нигростриатного пути заблокированы в течение продолжительного времени => гиперкинетическое двигательное расстройство — поздняя дискинезия	● Острые дистонии — пароксизмально возникающие тонические судороги в отдельных группах мышц, обычно на начальном этапе терапии ● Тортиколлис — насильственный поворот головы за счет тонического напряжения шейных мышц ● Судорога взора/окулогирные кризы — тоническое заведение глаз под надбровные дуги ● Синдром Куленкампфа-Тарнова — высовывание языка изо рта, слюноотделение, ощущение затрудненного дыхания, что обусловлено судорожным сокращением мышц дна ротовой полости, языка, носоглотки и гортани Торсионный спазм - ротация туловища вокруг оси за счет тонического напряжения мышц спины Опистотонус-тоническое напряжение мышц туловища и конечностей Продолжительность таких состояний от нескольких минут до нескольких часов, отмечается склонность к серийности дистоний. Паркинсонизм — возникает спустя несколько недель от начала лечения © Акинезия, амимия, мышечная ригидность с общей скованностью движений, интенционный тремор конечностей, век, языка Акатизия (неприятное ощущение напряжения в теле) Тасикинезия (постоянное стремление к движению) Поздняя дискинезия — постоянно сохраняющиеся жевательные, сосательные движения, однообразные насильственные гримасы, хореоатетоидные (быстрые порывистые + медленные судорожные) движения
Тубероинфундибулярный путь	Блокируют Д2-рецепторы тубероинфундибулярного пути => Гиперпролактинемия	(галакторея, аменорея, ускорение деминерализации костей, сексуальная дисфункция, увеличение массы тела)
Холинергические рецепторы	Блокируют М1-холинергические рецепторы => НО Блокирование мускариновых рецепторов снижает выраженность экстрапирамидных симптомов (за счет обратных отношений между дофамином и ацетилхолином в нигростриатном пути) => При применении антипсихотиков выраженными антихолинергическими свойствами риск развития экстрапирамидных симптомов ниже. Можно одновременно дополнительно назначать антихолинергический препарат.	Сухость во рту, нечеткость зрения, запоры, когнитивные нарушения
Гистаминовые рецепторы	Блокируют гистаминовые H1-рецепторы	(увеличение массы тела и сонливость)
а1-адренорецепторы	Блокирование а1-адренорецепторов	(ортостатическая гипотензия и сонливость)

Побочные эффекты антипсихотиков:

• Психические и эмоциональные нарушения

• Неврологические

• Проявления соматотропного действия (ортостатическая гипотензия, кардиотоксические эффекты, эндокринные нарушения, гепатотоксическое действие, нарушение аккомодации, задержка мочеиспускания)

Нежелательные эффекты нейролептиков (Гельдер, Гэт, Мейо, 1997):

• Антидофаминергические (острая дистония, акатизия, паркинсонизм, поздняя дискинезия)

• Адренолитические (постуральная гипотензия, задержка эякуляции)

• Холинолитические (сухость во рту, уменьшение потоотделения, затруднение мочеиспускания, запоры, преципитация глаукомы)

• Другие (сердечная аритмия, увеличение массы тела, аменорея, галакторея, гипотермия)

• Изменения чувствительности (повышенная чувствительность к свету и накопление пигмента в коже, роговице и хрусталике.

Депо. Преимущества:

• Стойкая биодоступность,

• Отсутствие необходимости постоянно помнить о приеме таблеток,

• Регулярный контакт с врачами с возможностью обследования.

№18: Экстрапирамидные нарушения. Их виды. Коррекция.

Острые дистонии – пароксизмально возникающие тонические судороги в отдельных группах мышц, обычно на начальном этапе терапии

· Тортиколлиз - насильственный поворот головы за счет тонического напряжения шейных мышц

© Судорога взора/окулогирные кризы —тоническое заведение глаз под надбровные дуги

© Синдром Куленкампфа-Тарнова – высовывание языка изо рта, слюноотделение, ощущение затрудненного дыхания, что обусловлено судорожным сокращением мышц дна ротовой полости, языка, носоглотки и гортани

© Торсионный спазм - ротация туловища вокруг оси за счет тонического напряжения мышц спины

© Опистотонус-тоническое напряжение мышц туловища и конечностей

Продолжительность таких состояний от нескольких минут до нескольких часов, отмечается склонность к серийности дистоний.

Паркинсонизм — возникает спустя несколько недель от начала лечения

© Акинезия, амимия, мышечная ригидность с общей скованностью движений, интенционный тремор конечностей, век, языка

Акатизия (неприятное ощущение напряжения в теле)

Тасикинезия (постоянное стремление к движению)

Поздняя дискинезия — постоянно сохраняющиеся жевательные, сосательные движения, однообразные насильственные гримасы, хореоатетоидные (быстрые порывистые + медленные судорожные) движения

- - Блокирование мускариновых рецепторов снижает выраженность экстрапирамидных симптомов (за счет обратных отношений между дофамином и ацетилхолином в нигростриатном пути) => для коррекции экстрапирамидных нарушений – Холинолитики (циклодол, акинетон, амизил, мидокалм и т.д.) - -

№19. Злокачественный нейролептический синдром. Диагностика. Терапия.

Злокачественный нейролептический синдром

• Обычно впервые 3-4 недели лечения

• Чаще у молодых, у женщин

• Назначение антипаркинсонических средств не предупреждает его развития

• Основной фактор риска - органическая церебральная недостаточность, а также физическое истощение, дегидратация, высокая температура окружающей среды

• Развивается остро – короткий период психомоторного возбуждения, затем повышение мышечного тонуса с явлениями каталепсии, гипертермия, ступор с онейроидным помрачением сознания. Моет отмечаться тремор, дискинезия и т.д. в ОАК лимфопения, лейкоцитоз, ускорение COЭ.

• Лечение- немедленная отмена препарата, интенсивная инфузионная терапия (полиглюкин, реополиглюкин, гемодез, глюкоза, физраствор и т.д.) + агонист Д2-рецепторов - бромкриптин, миорелаксант дантролен.

№20: Депрессивный синдром. Клиническая картина. Синдромообразующий признак. Соматовегетативные проявления депрессии.

Депрессивный синдром:

• Снижение настроения (гипотимия);

• Замедление мышления (ассоциативная заторможенность);

• Двигательная заторможенность.

Синдромообразующий признак — снижение настроения (от субдепрессии до витальной тоски).

Соматовегетативные проявления депрессии:

• Периферическая симпатикотония;

• Триада Протопопова: тахикардия, расширение зрачков, запоры.

Внешние проявления:

• Бледность, сухость, шелушение кожных покровов, описание тургора кожи;

• Отсутствие слез;

• Выпадение волос, ломкость ногтей;

• Колебания АД со склонностью к повышенному;

• Ухудшение пищеварения;

• Снижение веса;

• Болевой синдром.

№21: Эндогенные депрессии. Этиология. Реактивные депрессии. Этиология. Понятие об эндогенизации. Атипичные варианты депрессии.

Эндогенные депрессии. Этиология.

Моноаминовая гипотеза депрессии:

● Нарушение функционирования моноаминергической нейротрансмиттерной системы (норадреналин, серотонин, дофамин) — истощение нейромедиаторов

● Гипотеза нейротрансмиттерных рецепторов — развитие моноаминовой гипотезы - истощение нейромедиатора приводит к увеличению количества постсинаптических нейротрансмиттерных рецепторов

Ген нейротрофического фактора мозга (BDNF, brain-derived neurotrophic factor) - один из предполагаемых участков возможного дефекта передачи сигнала от моноаминовых рецепторов при депрессии

● В норме нейротрофический фактор (BDNF) поддерживает жизнеспособность нейронов головного мозга, при стрессе экспрессия его гена может быть подавлена (=>Снижение способности мозга поддерживать жизнь нейронов, потеря синапсов, апоптоз нейронов)

● Стресс также может быть причиной снижения концентрации серотонина, а также приводить сначала кострому повышению, а затем к хроническому истощению концентраций норадреналина и дофамина => изменения концентрации этих нейромедиаторов вместе с дефицитом BDNF могут приводить к атрофии уязвимых нейронов в гиппокампе и префронтальной коре, что имеет место при большой депрессии

● Нейроны гиппокампальной области и миндалевидного тела в норме подавляют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось.

● Если стресс вызывает атрофию этих нейронов, их ингибирующее влияние на гипоталамус прекращается, происходит чрезмерная активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси => повышенный риск развития психических заболеваний (токсическое влияние на нейроны, нейрональная атрофия)

– Определенные виды стресса (жестокое отношение в детском возрасте) могут повысить чувствительность нейронных контуров головного мозга и сделать их уязвимыми по отношению к будущим стрессорам.

– В ответ на многократное воздействие стрессоров в детстве развивается длительная активация нейронных контуров - развивается состояние «сенсибилизации к стрессу», остается активация нейронных контуров даже после прекращения воздействия стрессора =>формируется уязвимость к воздействию стрессоров в будущем

– Нейронные контуры могут активироваться даже при отсутствии стрессовых факторов-повышенный риск развития психического заболевания

Реактивные (психогенные) депрессии. Этиология

● Манифестация связана с неблагоприятным воздействием психосоциального стресса (при этом свойства психической травмы чаще всего и вне рамок психической патологии вызывают депрессивные реакции)

● Имеют значение конституциональное предрасположение, наследственная отягощенность аффективными заболеваниями, возраст, культуральные особенности, соматические и психические заболевания

Виды реактивных депрессий:

• Кратковременные/острые – не более 1 мес.

• Пролонгированные от 1-2 мес. до 2 лет — чаще возникают в связи с длительной стрессовой ситуацией

По мере дезактуализации стресса симптомы депрессии обычно полностью редуцируются, НО в ряде случаев проявления психогенной реакции постепенно приобретают свойства эндогенной депрессии

Истерические	Чаще при патологических реакциях горя.
Тревожные	Часто в рамках реакций ожидания несчастья.
Ипохондрические	Переживания об угрозе жизни, не всегда отвечают тяжести соматической патологии.
Меланхолические	Близки по структуре к циклотимическим депрессиям.
Депрессивно-параноидные
Нозогенные	Депрессивные реакции у больных неврологическими и соматическими заболеваниями, детерминируются в том числе объективными параметрами телесного заболевания) – часто при катастрофическом или внезапном возникновении заболевания, существенное значение для развития имеют симптомы телесного дискомфорта.

Эндогенизация процесса - термин предложил современный российский учёный-патофизиолог Георгий Николаевич Крыжановский. В понимании автора термина обозначает те процессы, которые вызываются ненаследственными патогенными факторами в отличие от наследственных форм патологии, имеющих исходно эндогенные механизмы развития.

Атипичные варианты депрессии

- не менее 40% всех депрессий

Маскированные депрессии (скрытые, ларвированные, тимопатические эквиваленты, алекситимические депрессии)

• «маски» в форме психопатологических расстройств (тревожно-фобические обсессивно-компульсивные, ипохондрические и т.д.)

• «маски» в форме нарушений биоритмов (бессонница, гиперсомния)

• «маски» в форме алгий (80% всех фибромиалгий — депрессии)

• «маски» в форме вегетативных, соматизированных, эндокринных расстройств (ВСД, нейродермит, нарушения менструального цикла и т.д.) - до 2/3 всех пациентов врачей широкого профиля

• «маски» в форме патохарактерологических расстройств (расстройства влечений - дипсомания, наркомания и т.д; антисоциальное поведение; истерические реакции)

Астеническая депрессия (депрессия истощения, неврастеническая меланхолия) – особенностью депрессивной утомляемости (в отличие от обычной усталости и т.н. СХУ) является особое чувство мышечной вялости, нарушение общего чувства тела.

№22: Антидепрессанты. Основные терапевтические эффекты. Общие показания. Клиническая классификация антидепрессантов.

Основные терапевтические эффекты:

• Тимоаналептический (способность улучшать настроение);

• Стимулирующий;

• Седативный;

• Антифобический (кломипрамин, алпразолам, флуоксамин, сертралин, флуоксетин, имипрамин, пиразидол);

• Анксиолитический (алпразолам, кломипрамин, флувоксамин, амитриптилин, сертралин, миансерин, мапротилин, докcепин).

Общие показания:

• Депрессивные состояния различного происхождения и характера;

• Паническое и обсессивно-компульсивное расстройство;

• Социальная фобия;

• Нервная анорексия и булимия;

• Соматоформные расстройства.

Клинически антидепрессанты различаются по способности воздействовать на большую или меньшую глубину витально измененного аффекта:

• Классические / «большие» антидепрессанты — адресуются яркому витальному аффекту (эндогенная депрессия);

• «Малые» антидепрессанты — невротические, реактивные, соматогенные, на почве сосудистых поражений Г.М.

Клиническая классификация антидепрессантов:

• Антидепрессанты-седатики (амитриптилин, миансериң, миртазапин, амоксапин, азафен, бутриптилин, флувоксамин, альпразолам, трaзодон);

• Антидепрессанты сбалансированного действия (венлафаксин, мапротилин, досулепин, мелитрацен, тианелтин, мидалципрам, сертралин, пароксетин, климипрамин, циталопрам);

• Антидепрессанты-стимуляторы (флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, метапрамин, аминeптин, бупропион, моклобемид, индопан, ниаламид, ипрониазид, фенелзин).

23. Классические антидепрессанты – ингибиторы МАО. Механизм действия. Ограничения применения (риск развития тираминовой реакции, риск взаимодействия с другими лекарственными препаратами). Побочные эффекты. Механизм их развития.