Литусов Н.В. Общая микробиология

411

это препараты выбора при инфекциях, вызванных метициллинрезистентными стафилококками, энтерококками, устойчивыми к ампициллину и аминогликозидам. Ванкомицин обладает ото- и нефротоксичностью. Общая структура и пример гликопептидов представлены на рисунке 13.30.

Рисунок 13.30 – Ощая структура и готовая лекарственная форма ванкомицина.

6. Полипептиды (грамицидин, бацитрацин, ристомицин, полимиксины). Грамицидин - это полипептид, продуцируемый В. brevis. Этот антибиотик обладает активностью в отношении стафилококков, стрептококков, сальмонелл, кишечной палочки, бацилл, клостридий и других бактерий. Бацитрацин – это антибиотик, продуцируемый B. subtilis. Наибольшую активность он проявляет по отношению к грамположительным бактериям. Используется при лечении инфицированных ран. Оказывает токсическое действие на почки. Ристомицин – антибиотик, продуцируемый Proactinomyces fructiveri. Подавляет развитие стафилококков, стрептококков, листерий, бацилл, клостридий. Полимиксины (полимиксин В, полимиксин Е или колистин, полимиксин М) – группа антибиотиков, образуемых некоторыми штаммами B. polymyxa. Антибиотики этой группы проявляют активность в отношении грамотрицательных бактерий (синегнойной палочки, кишечной палочки, сальмонелл, пастерелл и других бактерий). К полимиксинам резистентны кокки, микобактерии, протей. В обычно применяемых дозах антибиотики этой группы оказывают бактериостатическое действие, а в высоких концентрациях только бактерицидное. Полимиксины токсичны, поэтому чаще всего применяются местно.

7. Макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин, спирамицин, рокситромицин и другие) - антибиотики, обладающие бактериостатическим действием и преимущественной активностью в отношении грамположительных кокков (кроме энтерококков) и внутриклеточных возбудителей (хламидии, микоплазмы, кампилобактеры). Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков. Их назначают при инфекциях дыхательных путей, кожи, мягких тканей и мочеполовой системы. На рисунке 13.31 представлена основа химической структуры и пример макролидов.

413

9. Аминогликозиды (стрептомицин, гентамицин, амикацин, тобрамицин, канамицин) - это группа антибиотиков широкого спектра действия. Они подразделяются на три поколения.

Аминогликозиды I поколения (стрептомицин, неомицин и канамицин) в настоящее время имеют ограниченное применение. Стрептомицин синтезируется Act. streptomycini. Он подавляет рост грамположительных и грамотрицательных микробов (стафилококков, стрептококков, салмонелл, шигелл, возбудителя туберкулеза). Антибиотик действует на микробы бактерицидно. Стрептомицин не подавляет рост анаэробных бактерий, грибов, риккетсий. К стрептомицину быстро вырабатывается резистентность, поэтому он применяется часто в сочетании с другими антибиотиками. При длительном парентеральном применении стрептомицина отмечается поражение органа слуха. Стрептомицин обладает общим нейротоксическим действием: угнетает дыхание, нарушает выделительную функцию почек.

Неомицин - антибиотик, продуцируемый Act. fradiae. Его антибактериальная активность выше, чем у стрептомицина, но он более токсичен. Вызывает потерю слуха и поражение почек, в связи с чем используют редко.

Канамицин выделен из культуральной жидкости Act. kanamyceticus. По биологическим свойствам он сходен со стрептомицином и неомицином.

Аминогликозиды II поколения (гентамицин) и III поколения (сизомицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин) активны в отношении микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae, неферментирующих грамотрицательных бактерий (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.), стафилококков. Аминогликозиды обладают ототоксичностью и нефротоксичностью. Представители аминогликозидов представлены на рисунке 13.33.

Рисунок 13.33 – Готовые лекарственные формы аминогликозидов.

10. Ансамицины (рифамицин, рифампицин, рифабутин). Рифампицин обладает широким спектром антимикробной активности. Действует бактерицидно. Рифампицин является противотуберкулезным препаратом. Применяют для лечения стафилококковых инфекций, атипичных микобактериозов, бруцеллеза. К

414

рифампицину у бактерий быстро развивается резистентность. Наиболее частым побочным эффектом являются гепатотоксические реакции. Химическая структура и представитель ансамицинов представлены на рисунке 13.34.

Рисунок 13.34 – Химическая структура и готовая лекарственная форма рифампицина.

11. Хинолоны и фторхинолоны являются производными хинолинкарболовой кислоты. Среди хинолонов выделяют нефторированные препараты (налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, пипемидиевая кислота) и фторированные препараты. Клиническое применение нефторированных хинолонов ограничивается лечением инфекций мочевыводящих путей и кишечника, что обусловлено их узким спектром активности. Эти препараты ингибируют активность ДНК-гиразы, что препятствует спирализации молекулы ДНК. В группе фторхинолонов выделяют 3 поколения препаратов:

-I поколение - ципрофлоксацин, энрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин;

-II поколение - левофлоксацин;

-III поколение - моксифлоксацин.

Структура хинолонов и фторхинолонов представлена на рисунке 13.35.

Рисунок 13.35 – Структура хинолонов и фторхинолонов и готовая лекарственная форма ципрофлоксацина.

Фторированные хинолоны отличаются широким спектром антимикробного действия, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Для фторхинолонов разработаны лекарственные формы для внутривенного введения. Фторхинолоны активны в отношении большинства штаммов грамотрицательных и ряда грамположительных аэробных бактерий. Наиболее распространенные

415

побочные реакции при использовании фторхинолонов - расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, аллергические реакции, нарушения со стороны центральной нервной системы. Фторхинолоны хорошо сочетаются с другими антибиотиками (аминогликозидами, пенициллинами, цефалоспоринами и др.)

12. Линкозамиды - группа антибиотиков, включающая линкомицин и клиндамицин (рисунок 13.36). Они обладают узким спектром антимикробной активности: оказывают бактериостатическое действие на стафилококки, стрептококки, пневмококки и неспорообразующие анаэробы. К ним быстро развивается резистентность, особенно у стафилококков. При их применении развиваются тромбоцитопения и аллергические реакции.

Рисунок 13.36 – Линкозамиды.

13. Амфениколы (хлорамфеникол или левомицетин). Хлорамфеникол выделен из актиномицета (Act. venezuelae). Он является антибиотиком широкого спектра действия. Обладает активностью в отношении большинства грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. После установления химического состава антибиотик был получен синтетическим путем. Синтетическим аналогом хлорамфеникола является левомицетин (рисунок 13.37).

Рисунок 13.37 – химическая структура и готовая лекарственная форма левомицетина.

14. Сульфаниламиды (сульфадимезин, сульфадиметоксин, сульфаметоксазол) – это группа химических веществ, производных парааминобензолсульфамида. Сульфаниламиды по структуре схожи с парааминобензойной кислотой (ПАБК), необходимой для синтеза фолиевой кислоты. В процессе развития вместо ПАБК бактерии включают в метаболизм сульфаниламидные препараты, в результате чего вместо фолиевой кислоты синтезируются ее нефункциональные аналоги. Они оказывают бактериостатическое

416

(энтеробактерии), а также грибы. Сульфаниламиды обладают высокой токсичностью, вызывают нарушение функций ЦНС, почек, печени.

15.Нитрофурановые препараты (фурагин, фуразолидон, нитрофурантоин)

–это антимикробные препараты, производные фурана (пятичленного гетероциклического соединения), у которого атом водорода замещен нитрогруппой. Они тормозят дыхание микробной клетки, одновременно блокируя несколько ферментных систем. Оказывают бактерицидное действие. Используются для лечения ран, острых неосложненных инфекций мочевыводящих путей (нитрофурантоин, фуразидин) и кишечных инфекций (фуразолидон). Они обладают токсичностью: могут нарушать функции желудочно-кишечного тракта, печени, нервной системы, вызывать аллергические реакции.

16.Нитроимидазолы (метронидазол, тинидазол, орнидазол, секнидазол) – группа синтетических антимикробных препаратов. Проявляют бактерицидный эффект в отношении грамотрицательных анаэробных бактерий. Механизм действия заключается в нарушении репликации ДНК и синтеза белка.

17.Производные хиноксалина (диоксидин, хиноксидин) – это группа синтетических противомикробных препаратов, оказывающих бактерицидное действие в результате нарушения синтеза ДНК. Эти соединения обладают активностью в отношении вульгарного протея, синегнойной палочки, кишечной палочки, сальмонелл, стафилококков, стрептококков и других бактерий. Применяются при лечении тяжелых гнойных воспалительных процессов.

18.Пиримидины (триметоприм, пириметамин) – химические антибактериальные препараты, механизм действия которых связан с ингибированием синтеза фолиевой кислоты. Это приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот и белка в бактериальной клетке. Эти препараты обладают активностью против грамотрицательных и некоторых грамположительных бактерий. Их применяют при инфекциях желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы. Комбинация триметоприма с сульфаметоксазолом (бисептол) оказывает бактерицидное действие, хотя оба компонента - бактериостатики.

19.Оксазолидиноны. Единственный представитель группы оксазолидинонов - линезолид. Он ингибирует биосинтез белка на этапе связывания тРНК с бактериальной рибосомой. Линезолид проявляет высокую активность к большинству грамположительных бактерий. Используется для лечения инфекционных заболеваний кожи, мягких тканей, пневмонии.

20.Группа защищенных антибиотиков. В связи с увеличением числа бактерий, продуцирующих β-лактамазу, и возрастанием их роли в патологии человека были разработаны препараты, состоящие из двух компонентов: беталактамного антибиотика и ингибитора бета-лактамаз. Первоначально такие препараты назывались потенцированными пенициллинами, в настоящее время их объединяют в группу защищенных антибиотиков. Ингибиторы – это вещества беталактамной природы, которые обладают низкой антибактериальной активностью. Однако, связываясь с бета-лактамазами они ингибируют их активность. Таким способом ингибиторы защищают антибиотик от гидролиза. В качестве ингибиторов используются клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. В группу защищенных антибиотиков включены комбинация ампициллина с сульбактамом, амоксициллина с клавулановой кислотой (панклав).

418

Г. Противовирусные препараты:

-аномальные нуклеозиды (азидотимидин, ацикловир, ганцикловир, видарабин, идоксуридин, рибавирин, трифлюридин, цитарабин);

-производные адамантана (адапромин, амантадин, дейтифорин, ремантадин, тромантадин);

-синтетические аминокислоты (амбен, аминокапроновая кислота);

-аналоги пирофосфата (фоскарнет);

-производные тиосемикарбазона (марборан, метисазон);

-вирулицидные препараты (оксолин, теброфен, флюреналь);

-прочие препараты (пандовир, хельпин, арбидол).

Д. Противопротозойные препараты:

1.Ингибиторы уникальных ферментов простейших (сульфаниламиды, метронидазол и др.).

2.Ингибиторы незаменимых ферментов простейших (сурамин и др.).

3.Препараты для лечения и профилактики малярии.

4.Препараты для лечения амебиаза.

5.Препараты для лечения лямблиоза, лейшманиоза, трипаносомоза.

13.9. Осложнения и побочные действия антимикробной терапии

Антимикробные препараты влияют не только на возбудителей заболеваний, но и на макроорганизм. Осложнениями и побочными действиями антимикробной терапии являются:

1.Осложнения со стороны макроорганизма: - токсическое действие препаратов; - дисбиоз (дисбактериоз);

- отрицательное воздействие на иммунную систему; - эндотоксический шок (терапевтический); - аллергические реакции.

2.Побочные действия на микроорганизмы:

-формирование атипичных и персистирующих форм микробов;

-формирование антибиотикозависимости и антибиотикоустойчивости.

Токсическое действие препаратов на макроорганизм. Чаще всего

токсические реакции проявляются при длительном применении антибиотиков, особенно у детей, беременных женщин, пациентов с нарушенными функциями печени и почек. Среди токсических реакций отмечаются поражения паренхимы печени (тетрациклины), поражения почек (амфотерицин В, линкомицин, аминогликозиды), поражения органов кроветворения (левомицетин). Токсическое действие антибиотиков проявляется в виде нейротоксических, ототоксических, нефротоксических, общетоксических, тератогенных реакций.

Дисбактериозы (дисбиозы) возникают в результате воздействия антибиотиков (особенно широкого спектра действия) на нормальную микрофлору организма. Чаще поражается микрофлора желудочно-кишечного тракта. В результате этого нарушаются функции органов и систем, возникает авитаминоз, развивается вторичная инфекция.

419

Иммунодепрессивные эффекты возникают в результате воздействия антибиотиков на органы и клетки иммунной системы.

Эндотоксический шок развивается при лечении инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. При введении антибиотиков наступает гибель возбудителя и высвобождается большое количество эндотоксина. Клинически эндотоксический шок проявляется кратковременным ухудшением состояния больного (падение давления, слабость).

Аллергические реакции на антибиотики клинически проявляются анафилаксией, сывороточноподобным синдромом, лекарственной лихорадкой, эритемами.

Анафилаксия – острая реакция, развивающаяся в течение 5-30 минут после применения антибиотика. Для нее характерны диффузная эритема, кожный зуд, бронхоспазм, отек гортани, гипотензия, аритмия и другие симптомы. Наиболее частой причиной развития анафилаксии является пенициллин.

Сывороточноподобный синдром вызывают β-лактамы, сульфаниламиды и стрептомицин. Этот синдром обычно развивается на 7-21 сутки от начала применения антибиотика. Если пациент получал антибиотик ранее, первые проявления могут возникнуть через несколько часов. Клинические проявления - лихорадка, крапивница, артралгия, лимфоаденопатия. Сывороточноподобный синдром часто разрешается самостоятельно после отмены антибиотика.

Лекарственная лихорадка может быть единственным проявлением аллергии, ее чаще всего вызывают β-лактамы, сульфаниламиды, стрептомицин, ванкомицин, хлорамфеникол. Как правило, лекарственная лихорадка развивается на 6-8 сутки от начала терапии и почти всегда разрешается спустя 48-72 часа после отмены антибиотика. Нередко лекарственная лихорадка сопровождается эозинофилией, лейкоцитозом, ускорением СОЭ, тромбоцитопенией, зудящими высыпаниями.

Многоформная экссудативная эритема характеризуется развитием полиморфных эритематозных высыпаний, нередко спустя 10-14 дней после начала применения антибиотика. Сыпь, обычно симметричная, локализуется на дистальных участках конечностей, реже имеет распространенный характер, представлена множественными округлыми папулами (реже пузырьками), которые образуют кольцевидные высыпания.

Контактный аллергический дерматит - типичное проявление аллергических реакций замедленного типа при нанесении антибиотиков на кожу. Характерно развитие эритемы, везикулезных высыпаний, зуда или жжения, а в случае хронического течения - инфильтрации и лихенизации кожи в местах контакта с антибиотиком. Сенсибилизация обычно развивается в течение 5-7 дней, но если препараты применялись у больного ранее, то контактный аллергический дерматит может развиться через 24 часа. Наиболее частой причиной развития является неомицин, входящий в состав многих мазей. Терапия заключается в отмене антибиотика и назначении мазей с глюкокортикоидами.

Диагностика аллергических реакций заключается в сборе тщательного аллергологического анамнеза, проведении кожных аллергопроб и провокационных проб. Кожные аллергопробы проводятся с помощью скарификационного, подкожного или аппликационного теста. Для их постановки используют аллергены, созданные на основе метаболитов антибиотиков. Например, для определения аллергии

420

к пенициллину применяют пенициллоил, пенициллоат, пеницилламин. Для других групп антибиотиков аллергены для постановки кожных проб разрабатываются.

Провокационные пробы проводятся в тех случаях, когда невозможна замена антибиотика. Для их постановки используют дозу антибиотика, равную 1% разовой терапевтической дозы. При отсутствии проявлений аллергии назначают антибиотик, каждый раз увеличивая дозу в 10 раз, пока она не достигнет терапевтической дозы. Если у пациента в течение последнего года наблюдались тяжёлые анафилактические реакции, процедуру постановки провокационных проб начинают с 0,1% разовой терапевтической дозы.

13.10. Вопросы для контроля усвоения материала

1.Что такое химиотерапия?

2.Кто впервые выделил антибиотики?

3.Кто впервые выделил первый отечественный антибиотик?

4.На какие группы подразделяются антибиотики по происхождению?

5.Как подразделяются антибиотики по спектру действия?

6.Как подразделяются антибиотики по способу получения?

7.Как подразделяются химиотерапевтические препараты по типу действия?

8.Какие классы антибиотиков по химической структуре выделяют?

9.На какие группы подразделяются антибиотики по механизму действия на бактерии?

10.Назовите механизмы действия антибиотиков.

11.Назовите основные мишени действия антибиотиков в бактериальной

клетке.

12.Как антибиотики ингибируют синтез клеточной стенки?

13.Приведите примеры антибиотиков – ингибиторов синтеза клеточной

стенки.

14.Как антибиотики ингибируют проницаемость клеточной мембраны?

15.Приведите примеры антибиотиков, нарушающих проницаемость клеточной мембраны.

16.Как антибиотики ингибируют синтез белка?

17.Приведите примеры антибиотиков – ингибиторов синтеза белка.

18.Каким образом антибиотики ингибируют синтез нуклеиновых кислот?

19.Приведите примеры антибиотиков – ингибиторов синтеза нуклеиновых

кислот.

20.Назовите методы определения чувствительности бактерий к антибиотикам.

21.Назовите проявления побочного действия антибиотиков на организм

человека.

22.Что такое химиотерапевтический индекс?

23.Что такое МПК (МИК) антибиотика?

24.Что такое бактерицидная активность?

25.Что такое бактериостатическая активность?

26.Что такое R-плазмиды?