Литература / Доказательная+медицина+УГМУ

11

результата, позволяющей установить наличие или отсутствие изучаемого заболевания.

Прогноз. Клинический вопрос посвящён оценке дальнейшего течения заболевания.

Таким образом, вся деятельность врача в ходе диагностического и лечебного процесса должна быть разложена на отдельные конкретные задачи или клинические вопросы. Подобное структурирование материала не только учит врачей пользоваться исключительно хорошо проверенной информацией, но и существенно облегчает понимание сложных вопросов патогенеза и лечения заболеваний.

Доказательная медицина и клиническая эпидемиология

Клиническая эпидемиология – фундаментальная наука, разрабатывающая методы клинических исследований, которые дают возможность делать справедливые заключения, контролируя влияние систематических и случайных ошибок.

Клиническая эпидемиология – научная основа доказательной медицины. Она позволяет прогнозировать исход для каждого конкретного пациента на основании изучения клинического течения заболевания в аналогичных условиях с использованием строгих научных методов

Основные положения клинической эпидемиологии:

Диагноз, прогноз и результат лечения однозначно не определены и могут быть выражены через вероятности.

Для конкретного больного вероятность нужно оценивать на основе опыта, полученного в отношении больших групп аналогичных больных.

Опыт, полученный при ведении обсуждаемых пациентов, должен быть получен только в исследованиях, отвечающих всем требованиям «качественной клинической практики» (GCP – Good Clinical Practice), .т.е. с соблюдением не только основных принципов проведения научных исследований, но и с учётом требований к этичности и безопасности экспериментов над людьми

иживотными. Целесообразно обратить внимание курсантов, что статьи, описывающие данные, полученные в ходе исследований, не соответствующих требованиям GCP, не принимаются к публикации в ведущих журналах мира.

12

Основные требования GCP к клиническим исследованиям

Исследование должно быть направлено на поиск ответа на конкретный клинический вопрос: отклонение от нормы, болезнь, частота событий, риск, прогноз, течение, лечение, профилактика.

В ходе исследования должно происходить изучение твёрдых (т.е. клинически значимых событий: смерть, перелом, инфаркт миокарда, наступление инвалидности и т.д.), а не суррогатных (уровень того или иного белка, активность тех или иных потенциалов и т.д.) конечных точек.

Количественный подход к оценке результатов (на сколько снизился риск осложнения, насколько увеличилась трудоспособность и т.д.)

Учёт систематических ошибок (ошибки отбора, воспоминания, измерения, и т.д.)

Корректный статистический анализ данных (выполнены условия применения статистических тестов, проведён анализ характера распределения, равенства дисперсий, доступность и воспроизводимость результатов и т.д.)

Этические требования к клиническим исследованиям:

Оправдан ли риск при проведении исследования?

Эффективно ли использование ресурсов?

Неверные результаты могут направить другие исследования в неверном направлении и принести вред пациентам

Необходимо информированное согласие больного на участие в исследовании

Необходимо наличие одобрения независимого этического комитета клиники, в которой проводится клиническое испытание

Основные типы эпидемиологических исследований

Одномоментные (поперечные – cross-sectional)

Продольные (longitudinal): проспективные и ретроспективные (наблюдательные и интервенционные)

Наличие разных типов исследований позволяет использовать их для решения различных задач.

Одномоментное исследования – проводятся в определенный момент времени с целью оценки распространенности заболевания

13

или исхода и т.п. Одномоментные исследования позволяют ответить на следующие вопросы:

Какова распространённость болезни (например, распространённость артериальной гипертонии) или признака (частота встречаемости изжоги, болей в суставах или ежедневного кашля в той или иной популяции)?

Каков спектр проявлений болезни, какие признаки отличают больного человека от не больного, какова частота тяжёлых и лёгких случаев болезни.

На основании каких признаков можно с достаточной вероятностью диагностировать то или иное заболевание? Описание критериев диагноза/стадии с учётом нормальных вариаций форм и степеней тяжести болезни (например критериев диагноза острого аппендицита, критериев ступени бронхиальной астмы и т.д.).

Одномоментные исследования могут быть использованы для описания течения патологических процессов.

Одномоментные исследования подразделяются на наблюдательные (обсервационные), дающие одномоментную характеристику того или иного заболевания или симптома, и аналитические, выявляющие наличие связей между наличием заболевания или симптома и воздействием того или иного фактора риска. Хотя одномоментные исследования имеют ряд ограничений

ине позволяют доказать роль того или иного признака в возникновении или предотвращении заболевания, их результаты позволяют оценить актуальность той или иной проблемы и сформулировать гипотезы, которые будут подтверждены или опровергнуты в ходе проспективных (или продольных) исследований.

Проспективные (продольные) исследования подразделяются на обсервационные (наблюдательные), изучающие естественное развитие болезни, позволяют оценить прогноз, воздействие причинных факторов и их последствий, оценить результаты неконтролируемого вмешательства, а также исследования с преднамеренным вмешательством (клинические испытания, см. ниже).

Ретроспективными являются исследования типа «случайконтроль» и ретроспективное когортное исследование (ретроспективная когорта).

14

Исследование случай-контроль – ретроспективное наблюдательное исследование, в котором производится сравнение двух групп пациентов, в одну из которых отобраны пациенты с определенной патологией, а в другую – лица без нее. Затем изучается, различались ли группы по частоте воздействия изучаемого фактора в прошлом. Позволяют выявить ассоциации заболевания или состояния с воздействием того или иного фактора риска. Исследования этого типа отвечают на вопросы:

какова распространённость воздействия фактора риска среди больных и среди здоровых;

каковы ассоциации воздействия нескольких факторов риска у больных и здоровых;

каков относительный риск развития заболевания при воздействии фактора риска.

Исследования случай-контроль имеют ряд ограничений, однако позволяют более чётко сформулировать гипотезы для проспективных наблюдательных исследований.

Когортное исследование – исследование, в котором определенная группа людей, объединенных общим признаком (когорта) прослеживается в течение некоторого периода времени. Этот тип исследований позволяет оценить абсолютный риск развития того или иного заболевания и подтвердить следственновременные связи развития заболевания с воздействием фактора риска. Когортные исследования могут дать ответ на следующие вопросы:

какие заболевания, когда и у кого вызывает воздействие фактора риска;

какова вероятность развития заболевания при воздействии фактора риска;

когда следует с наибольшей вероятностью ожидать

наступление исхода (осложнения, наступления функциональной недостаточности, смерти и т.д.).

Основные ограничения проспективных когортных исследований – это их высокая стоимость, трудоёмкость и длительный срок, который должен пройти до наступления конечных точек. Ретроспективные когортные исследования значительно дешевле, но имеют свои недостатки: неоднородность материалов, зарегистрированных в медицинских документах, различий в объёме, частоте контрольных обследований. Кроме

15

того, в ретроспективную когорту не попадут лица, умершие к моменты планирования исследования.

Клинические испытания (КИ) – специальный вид когортных исследований для оценки разных вмешательств (интервенционные исследования), условия проведения которых (отбор групп вмешательства, характер вмешательства, организация наблюдения и оценка исходов) направлены на устранение влияния систематических ошибок на получаемые результаты. По дизайну они могут быть параллельные, последовательные, перекрёстные. Идеальное клиническое испытание должно иметь следующие черты:

•рандомизированное

•тройное слепое

•плацебо - контролируемое или с активным контролем

•многоцентровое

•международное

•финансируемое из независимых источников

Рандомизированным является исследование, в котором применялась рандомизация (randomization) – процедура, обеспечивающая случайное распределение больных в основную и контрольную группы с целью уменьшения вероятности систематической ошибки из-за различий групп по каким-либо признакам. Даже предварительные «пилотные» исследования перед большими КИ должны быть рандомизированными. Рандомизация особенно важна при открытых сравнительных исследованиях. Кроме того, в статье должна быть описана процедура сокрытия рандомизации.

Виды рандомизации:

Простая – каждый последующий больной включается в ту или иную группу с помощью генератора случайных чисел или таблицы случайных чисел. Применяется в больших многоцентровых исследованиях, т.к. для однородности и сравнимости групп должна включать большое количество участников.

Стратифицированная – рандомизация после стратификации по какому-либо признаку (пол, возраст, прогноз). Применяется более широко в относительно небольших исследованиях.

16

Кластерная – стратификация по исследовательскому центру или региону. Используется в больших международных многоцентровых КИ.

Блоковая – больные распределены на равные подгруппы (блоки) с последующей рандомизацией по методам лечения, чтобы было определённое соотношение больных, леченных каждым методом.

Контролируемое исследование – клиническое исследование, в котором анализируются данные основной (экспериментальной) и контрольной группы. Исторический контроль – группа, сформированная и обследованная в период, предшествующий проводимому исследованию основной группы, не даёт достоверного результата, т.к. пациенты, получающие лечение в настоящее время отличаются от лиц, включённых в группу исторического контроля. Идеальным является использование группы параллельного контроля, формируемой и обследуемой одновременно с основной группой. Контрольная группа может получать плацебо или активный контроль, т.е. препарат который уже используется в лечении данного заболевания. Например, при изучении эффективности нового антибиотика при пневмонии применить плацебо в контрольной группе нельзя не только по этическим соображениям, но и из-за не информативных результатов такого исследования, так как плацебо определённо окажется хуже любого антибиотика.

Ослепление – процедура маскирования воздействия. В простом слепом исследовании пациент не знает, получает он исследуемое лечение или контрольное. В двойном слепом исследовании, о проводимом лечении не знает ни врач, ни больной.

Втройном слепом исследовании – о полученном конкретным участником лечении не знает и статистик, проводящий обработку результатов. Процедура маскирования позволяет избежать целого ряда смещающих воздействий и субъективной оценки результатов. Следует отметить, что широко используемый термин «слепое» исследование, по этическим соображениям не применяется к исследованиям, посвящённым заболеваниям органов зрения.

С этой же целью уменьшения вероятности систематической ошибки исследование должно одновременно проводиться в нескольких научных центрах различных стран мира, а финансироваться организациями, независимыми от производителей

17

лекарственных препаратов, диагностикумов или приборов медицинского назначения.

Однако ни одно даже очень хорошо спланированное и проведённое исследование не может дать ответы на все клинические вопросы, поэтому необходимо объединить результаты нескольких качественных исследований.

Мета-анализ (meta-analysis) – количественный анализ объединенных результатов нескольких испытаний одного и того же вмешательства. Обеспечивает большую статистическую мощность, чем в каждом отдельном испытании за счет увеличения размера выборки. Используется для обобщенного представления результатов многих испытаний и для увеличения доказательности результатов испытаний. Позволяет судить об эффективности метода лечения у различных групп пациентов.

Систематический обзор – систематическое обобщение первичных работ, которые содержат разделы «цели», «материалы», «методы» и были проведены в соответствии с точной воспроизводимой методикой:

1.Указаны цели обзора рандомизированных контролируемых испытаний и обозначены критерии включения.

2.Найдены испытания, отвечающие критериями включения.

3.Изучены характеристики каждого включённого испытания и оценено методологическое качество его.

4.На основе критериев включения объяснено, почему из обзора исключены те или иные испытания.

5.Проведён анализ включённых рандомизированных контролируемых испытаний, использован статистический синтез данных (мета-анализ), если это возможно.

6.Если существуют альтернативные мета-анализы или систематические обзоры, проведено сравнение результатов данного обзора с другими обзорами.

В отличие от несистематических обзоров, в которых автор, сознательно или бессознательно, отбирает лишь данные, соответствующие его очке зрения на проблему, систематические обзоры включают все доступные автору данные работ, выполненных на достаточном методологическом уровне, что позволяет более беспристрастно оценить баланс доказательств за и

18

против. Строгое соблюдение методики ограничивает возможность систематической ошибки, поэтому результаты более точны и надёжны.

Конечные точки

Конечными точками клинических следований являются изучаемые параметры, переменные, клинические события. Любое исследование имеет, так называемые первичные и вторичные конечные точки. Первичные конечные точки – это основные цели исследования, а вторичные – дополнительные, например, первичной точкой исследования, посвящённого изучению часты развития инсультов у больных артериальной гипертензией, будет частота инсультов, но одновременно исследователи решили изучить качество жизни людей, страдающих артериальной гипертонией и перенесших инсульт. Качество жизни здесь будет выступать вторичной конечной точкой.

При изучении работы, описывающей результаты исследования, следует уделить внимание тому, какие выбраны в нём конечные точки. Так называемые, твёрдые или истинные конечные точки – это реальные клинически значимые события: развитие заболевания, развитие осложнений, наступление смерти от этого заболевания и т.д. Однако до развития осложнений при хроническом заболевании может пройти много лет, поэтому для промежуточной оценки, например, эффективности терапии используют промежуточные или суррогатные конечные тоски: число лиц, достигших нормогликемии, увеличение минеральной плотности костей, снижение уровня холестерина, повышения уровня секреторного иммуноглобулина. Эти точки крайне важны в клиническом мониторировании терапии, но они не дают достоверного окончательного ответа о клинически значимой эффективности. Классическим примером может служить история фторида натрия. До настоящего времени фторид натрия является препаратом, в наибольшей степени повышающим минеральную плотность костей, измеренную с помощью денситометрии. Однако оказалось, что получаемое увеличение минерализации костей не повышает их прочность, и частота переломов при лечении фторидом натрия не уменьшается, а даже растёт. В то же время препараты других групп, бисфосфонаты, эстрогены и кальцитонин, повышают минеральную плотность костей лишь незначительно, но

20

В – более низкий уровень очевидности: основанный на данных, полученных в рандомизированных контролированных исследованиях с ограниченным числом наблюдений

С – еще более низкий уровень очевидности, базирующийся на результатах нерандомизированных исследований

D – самый низкий уровень, представляющий набор мнений, основанных на клиническом опыте

Предложенная иерархия исследований не является абсолютной истиной в последней инстанции, однако она позволяет оценить степень достоверности полученной информации.

Описание случая или серии случаев

Этот тип публикаций в медицинской периодике является наиболее уязвимым с точки зрения доказательной медицины. Однако он позволяет исследователю сообщить коллегам о новых интересных случаях. Накопление в литературе нескольких сообщений о новом заболевании неизбежно приведёт к появлению гипотез о его этиологии, патогенез, факторах риска и принципах лечения. Для доказательства этих гипотез, возможно, будут запланированы и проведены исследования более высоких типов.

Исследования разного уровня доказательности понадобятся и для доказательств причинно-следственных связей между фактом риска и развитием заболевания.

Последовательность доказательств причинного фактора и заболевания:

1.клиническое наблюдение;

2.описательное эпидемиологическое исследование;

3.аналитические эпидемиологические исследования

4.экспериментальное воспроизведение болезни и/или выявление патогенетических механизмов развития болезни

5.наблюдение, что устранение фактора или его модификация снижает частоту заболевания.