все / 124

Вопрос 124

Биохимические основы фармакодинамики лекарственных средств. Взаимодействие лекарственных препаратов с рецептором. Макромолекулярная природа лекарственных рецепторов. Кривые насыщения рецептора с лигандом.

Агонисты и антагонисты рецепторов: конкурентные, парциальные и неконкурентные. Сигнальные механизмы и действия лекарств.

Фармакодинамика включает понятия о фармакологических эффектах,

локализации действия и механизмах действия ЛВ (т.е. представления о том, как, где и каким образом ЛВ действуют в организме). 

Фармакологические эффекты – изменения функции органов и систем организма,

вызываемые ЛВ. При этом одни фармакологические эффекты ЛВ являются полезными – благодаря им ЛВ применяют в медицинской практике (основные эффекты), а другие не используются и, более того, являются нежелательными (побочные эффекты).

Способы, с помощью которых ЛВ вызывают фармакологические эффекты,

определяются как механизмы действия. К основным молекулярным «мишеням» для ЛВ относятся рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы.

Рецепторы – функционально активные макромолекулы или их фрагменты

(в основном белковые молекулы – липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины идр.).

При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь

биохимических реакций, приводящая к развитию определенных фармакологических эффектов. Рецепторы взаимодействуют только с определенными веществами (имеющими определенную химическую структуру и пространственную ориентацию), т.е. обладают избирательностью

Рецепторы не являются стабильными, постоянно существующими структурами

клеток. Количество их может увеличиваться вследствие преобладания синтеза рецепторных белков или уменьшаться вследствие превалирования процесса их деградации. Кроме того, рецепторы могут терять свою функциональную активность (десенситизация), вследствие чего при взаимодействии рецептора с лигандом не возникают биохимические реакции, приводящие к фармакологическому эффекту.

• При длительном воздействии лиганда развивается десенситизация рецепторов

и/или снижение их количества (down-регуляция)

• Отсутствие лиганда (или снижение его концентрации) приводит

к увеличению количества рецепторов (up-регуляция).

Связывание вещества с рецептором. Понятие об аффинитете

Для того чтобы ЛВ подействовало на рецептор, оно должно с ним связаться. В результате образуется комплекс «вещество-рецептор». Образование подобного комплекса осуществляется с помощью межмолекулярных связей.

Для характеристики связывания вещества с рецептором используют термин aффинитет.

Аффинитет – способность вещества связываться с рецептором, в результате чего

происходит образование комплекса «вещество-рецептор».

Кривая насыщения рецептора лигандом

Кдисс численно равна концентрации лиганда, при которой 50% белка находится в

комплексе с лигандом. Поэтому, по кривой насыщения, можно найти Кдисс и оценить сродство (аффинитет) данного белка (рецептора) лиганду.

Внутренняя активность – способность вещества при взаимодействии с

рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты.

В зависимости от наличия внутренней активности ЛВ подразделяют:

1. Агонисты (миметики) – вещества, обладающие аффинитетом и внутренней

активностью. При взаимодействии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохимических реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.

• Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально

возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью).

• Частичные агонисты (парциальные) при взаимодействии с рецепторами вызывают

эффект меньший максимального (не обладают максимальной внутренней активностью).

2. Антагонисты – вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней

активности. Связываясь с рецепторами, они препятствуют действию на эти рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому антагонисты также называют блокаторами рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или ослаблением действия эндогенных агонистов данных рецепторов. При этом возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов.

• Конкурентный антагонизм – если антагонисты занимают те же места связывания,

что и агонисты, они могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами.

Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих

веществ к данному рецептору и их концентрации. В достаточно высоких концентрациях даже вещество с низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором.

 При конкурентном антагонизме эффект агониста может быть полностью

восстановлен при увеличении его концентрации в среде. 

• Неконкурентный антагонизм развивается, когда антагонист занимает так

называемые аллостерические места связывания на рецепторах (не являющиеся местами связывания агониста, но регулирующие активность рецепторов).

Неконкурентные антагонисты изменяют конформацию рецепторов таким образом,

что они теряют способность взаимодействовать с агонистами. При этом увеличение концентрации агониста не может привести к полному восстановлению его эффекта.

Агонисты-антагонисты – ЛВ, кот. сочетают способность стимулировать один

подтип рецепторов и блокировать другой.

Сигнальные механизмы действия лекарств:

1. Проникновение растворимых в липидах лигандов через мембрану и их действие на внутриклеточные рецепторы.

2. Сигнальная молекула связывается с внеклеточным доменом трансмембранного белка и активирует ферментативную активность его цитоплазматического домена.

3. Сигнальная молекула связывается с ионным каналом и регулирует его открытие.

4. Сигнальная молекула связывается с рецептором на поверхности клетки, который сопряжен с эффекторным ферментом посредством G-белка. G-белок активирует вторичный посредник.

Типы трансмембранной сигнализации:

• через 1-TMS-рецепторы, обладающие и не обладающие тирозинкиназной активностью

• через 7-ТMS-рецепторы, связанные с G-белком

• через ионные каналы (лиганд-зависимые, потенциал-зависимые, щелевые контакты)

Вторичные посредники: цАМФ, ионы Ca2+, ДАГ, ИФ3.

.