все / 123
.docxВопрос 123
Биохимические основы улучшения фармакокинетики лекарственных средств. Микронизация. Вещества, улучшающие усвоение действующего компонента. Направленная доставка лекарственных средств к мишени действия. Липосомы, наночастицы и вирусные векторы как средства доставки лекарств. Иммуноопосредованная доставка.
1. Микронизация – уменьшение размеров частиц активного вещества,
создание микрокапсул от 1 до 500 мкм.
Происходит измельчение ЛВ в результате физического воздействия на
лекарственную субстанцию => кол-во частиц с заданным размером становится больше, уменьшается число частиц малого или чрезмерного диаметра.
Вследствие микронизации происходит увеличение площади всасывания, степени
проникновения препарата в сосудистое русло в десятки раз
Пример: глибенкламид имеет макс. растворение на уровне чуть более 40%.
С помощью микронизации степень растворимости увеличивается в 1,7 раз, он лучше всасывается в кишечнике, это позволяет понизить понизить риск гипогликемических состояний.
При использовании микронизированных форм, не только возрастают конц. ЛП в
крови, но и существенно приближается время наступления эффекта.
Пример: Детралекс – флеботропный и ангиопротекторный ЛП, содержащий
очищенную флавоноидную фракцию в микронизированном виде. Микронизация обеспечивает быструю абсорбцию активного компонента после приема внутрь и более быстрое начало действия по сравнению с немикронизированной формой
2. Вещества, улучшающие усвоение действующего компонента.
Метилгидроксиэтилцеллюлоза в составе глибенкламида способствует более
полному растворению микронизированного глибенкламида
Эта добавка индифферентна для организма, зато позволяет существенно увеличить
дисперсную фазу препарата и расширить площадь всасывания глибенкламида. Целлюлоза акцептирует на себе большое количество пристеночной воды в кишечнике, создавая оптим. условия для растворения микрокристаллов глибенкламида.
Концентрация препарата в плазме крови возрастает в 3–5 раз, а содержание
глюкозы снижается более эффективно, что дает возможность уменьшить содержание ЛВ в единице ЛФ по сравнению со стандартной таблеткой
3. Липосомы, наночастицы и вирусные векторы как средства доставки лекарств
Липосомы – микроскопические, заполненные жидкостью, сферические
частицы, оболочка которых состоит из молекул тех же природных фосфолипидов, что и клеточные мембраны.
Водорастворимые ЛВ могут быть заключены во внутреннее водное пространство
липосом, а жирорастворимые – в бислойную липидную мембрану (оболочку). ЛС, вводимые в составе липосом, более эффективны и менее токсичны, чем применяемые в свободном виде.
Достоинства липосом как носителей ЛВ:
В отличие от полимерных систем доставки лекарств, полностью биодеградируемы и биосовместимы,
Пригодны для включения в них многих фармакологических агентов, в том числе ферментов, гормонов, витаминов, антибиотиков, иммуномодуляторов и цитостатиков.
Включенные в липосомы ЛВ более устойчивы в организме, так как изолированы
липидной мембраной от повреждающих воздействий внешних условий (от разрушения в ЖКТ), при этом оказывая меньшее общетоксическое действие на организм.
Модифицируя мембрану липосом молекулами, обеспечивающими «узнавание»
клетки или органа-мишени, можно осуществлять направленную транспортировку ЛС (особенно к раковым клеткам).
Для повышения тропности липосом к определенным органам и тканям:
Липосомы изготавливают из фосфолипидов, изолированных из этих органов
Фиксируют на поверхности липосом специфические антитела против соответствующих тканевых антигенов
Применяют т.н. молекулы-посредники, обладающие двумя типами сродства: к клеткам макроорганизма и к липосоме.
Наночастицы – носители ЛВ, размер которых не должен быть более одного
микрона (тысячи нанометров). Часто используются наночастицы золота и серебра.
Их поверхность модифицируют и прикрепляют к ним молекулы ЛВ
Пример: противоопухолевое лекарство 5-фторурацил на носителе – наночастице золота
Вирусные векторы – модифицированные вирусы, которые используются для
лечения генных болезней.
Собственный геном вируса удален и заменен исправленным отдельным геном человека => вирус встраивается свою ДНК в ДНК человека, заменяет дефектный ген на ген, не ведущей к патологии => синтезируется новый, не дефектный белок.
Пример: Препарат Золгенсма, используемый в лечении спинальной мышечной
атрофии 1 типа (дефектный ген заменяется на нормальный, который при экспрессии даст давать синтезироваться белкам, необходимым для функционирования нейронов => мотонейроны смогут нормально функционировать, восстановится нормальная мышечная функция)
4. Иммуноопосредованная доставка
Иммуноглобулины (IgG) – высокоспецифичные молекулы, которые способны
узнавать и удалять из организма чужеродные антигены, явл. одним из компонентов иммунной системы.
Суть метода в слиянии (гибридизации) иммунных лимфоцитов, которые
синтезируют антитела нужной специфичности с бессмертной миеломной линией (клетками опухоли).
Полученная в результате клеточная линия секретирует моноклональные
(одновидовые) антитела (МКА), специфичные к антигену опухоли
Моноклональные антитела могут выступать в качестве векторных молекул.
Направленность их действия осуществляется за счет использования лиганд, кот.
способствуют селективному связыванию препарата с опухольассоциированными антигенами или рецепторами и доставке ЛВ непосредственно к месту их назначения.
Имеются моноклональные антитела к различным опухольассоциированным
антигенам, позволяющие создавать препараты направленного действия против широкого спектра онкологических заболеваний:
Низкодифференцированных неходжкинских лимфом и В-клеточных лейкозов
Т-клеточных лимфом и ХЛЛ
Рака молочной железы, яичника, предстательной железы
Преимущества направленной доставки препаратов
Доставка тысяч молекул лекарства, при использовании неск десятков молекул МКА;
Возможное проявление аддитивного/синергического эффекта МКА и лекарственного препарата;
Возможность присоединения МКА, обладающих уникальными сигнальными свойствами;
Защита окружающих тканей организма от цитотоксического действия препаратов;
Возможность «адресно» доставлять препарат в органы, ткани и отдельные клетки;