Вопрос 122 Биохимические основы фармакокинетики лекарственных средств. Всасывание, метаболизм, распределение и выделение лекарственных препаратов. Пролекарства

Лекарства, поступившие в организм, проходят следующие превращения:

• Всасывание;

• Связывание с белками и транспорт кровью;

• Взаимодействие с рецепторами;

• Распределение в тканях;

• Метаболизм и выведение из организма.

Механизм всасывания определяется физ-хим свойствами ЛС:

• Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией,

• Соединения, нерастворимые в липидах, проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии транслоказ.

• Нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза.

Следующие этапы метаболизма ЛС в организме тоже определяются его хим.

строением: гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином, кислым α₁-гликопротеином или в составе липопротеинов.

В зависимости от структуры ЛВ:

• Оно может поступать из крови в клетку

• Если явл. аналогом эндогенного в-ва – связывается с рецепторами клет. мембраны.

Прекращение действия может происходить потому, что лекарство выводится из

организма либо в неизменённом виде (характерно для гидрофильных соединений), либо в виде продуктов его химической модификации (биотрансформации).

В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:

• Инактивация лекарственных веществ, т. е. снижение их фарм. активности;

• Повышение активности лекарственных веществ;

• Изменение фарм. действия

• Образование токсических метаболитов.

1. Инактивация лекарственных веществ происходит в 2 фазы.

1 фаза: химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной

системы ЭР (образуются реакционноспособные группы -ОН, -СООН, -NН₂, -SН и др)

2 фаза: реакции конъюгации. К продуктам, образованным в ходе 1 фазы, может

присоединяться глицин по карбоксильной группе, глюкуроновая кислота или остаток серной кислоты – по ОН-группе, ацетильный остаток – к NН₂-группе.

Например: барбитурат в 1 фазе превращается в гидроксибарбитурат, который далее

участвует в 2 фазе – реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты (под действием глюкуронил-трансферазы)

Метаболизм барбитуратов в печени.

Е₁ — ферменты микросомального окисления; Е₂ — глюкуронилтрансфераза.

2. Повышение активности лекарств

Имипрамин (антидепрессант) в ходе метаболизма превращается

дезметилимипрамин, кот. обладает более выраженной антидепрессивными св-вами

Пролекарство – химически модифицированная форма лекарственного средства

(эфир, соль, соль эфира и т. д.), которая в биосредах в результате метаболических процессов превращается в само ЛС (ингибитор АПФ – эналаприл, антибиотик бакампициллин и др.)

3. Изменение фарм. Действия:

Ипраниазид – антидепрессант, который в результате дезалкилирования

превращается в изониазид, обладающий противотуберкулёзным действием

4. Образование токсических продуктов в результате реакции биотрансформации.

Фенацетин (НПВС) превращается в парафенетидин, вызывающий гипоксию за счёт

образования метгемоглобина – неактивной формы Нb

Выделение: в неизменённом виде выделяются высокогидрофильные соединения.

Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся лёгкими в том же виде, в каком были введены.