Вопрос 99 Метаболизм эндогенных и чужеродных токсических веществ: реакции микросомального окисления и реакции конъюгации с глутатионом, глюкуроновой кислотой и серной кислотами.
Обезвреживание большинства ксенобиотиков происходит путём химической
модификации и протекает в 2 фазы:
1. Микросомальное окисление
2. Конъюгация
(см. вопрос 102 – там все, кроме конъюгации с глутатионом)
Глутатионтрансферазы (ГТ) функционируют во всех тканях и играют важную
роль в инактивации собственных метаболитов: некоторых стероидных гормонов, простагландинов, билирубина, жёлчных кислот, продуктов ПОЛ.
В клетке ГТ в основном локализованы в цитозоле, но имеются варианты ферментов
в ядре и митохондриях. Для работы ГТ требуется глутатион (GSH).
Глутатион – трипептид Глу-Цис-Гли (остаток глутаминовой кислоты
присоединён
к цистеину карбоксильной группой
радикала).
Обезвреживание, т.е. химическая модификация ксенобиотиков с участием ГТ, может осуществляться тремя различными способами:
Путём конъюгации субстрата R с глутатионом
(GSH): R + GSH → GSRH
В результате нуклеофильного замещения:
RX + GSH → GSR + НХ,
Восстановления органических пероксидов до спиртов:
R-HC-O-OH + 2 GSH → R-HC-OH + GSSG + H2O
В ходе биотрансформации некоторых ксенобиотиков под действием ГТ образуются
тиоэфиры (конъюгаты RSG), которые затем превращаются в меркаптаны, среди которых обнаружены токсические продукты. Но конъюгаты GSH с большинством ксенобиотиков менее реакционноспособны и более гидрофильны, чем исходные вещества, а поэтому менее токсичны и легче выводятся из организма.
ГТ своими гидрофобными центрами могут нековалентно связывать огромное
количество липофильных соединений (физическое обезвреживание), предотвращая их внедрение в липидный слой мембран и нарушение функций клетки.
ГТ могут ковалентно связывать ксенобиотики, являющиеся сильными
электролитами. Присоединение таких веществ – «самоубийство» для ГТ, но дополнительный защитный механизм для клетки.
Обезвреживание 1-хлор,2,4-динитробензола с участием глутатиона