Высвобождение ионов из костных биоматериалов

Биоактивные костные биоматериалы обычно подвергаются разложению в разной степени после имплантации, вследствие физико-химического растворения, растворения в клетках, гидролиза, ферментативного разложения или коррозии [120]. Ионы, высвобождаемые из биоматериалов во время деградации, могут вызывать значительные эффекты, изменяя местную биологическую среду [121–123].

Кальций (Ca) является одним из основных компонентов костных биоматериалов на основе фосфата кальция и его участие хорошо изучено для некоторых воспалительных сигнальных путей [124, 125]. Обнаружено, что неканонический сигнальный путь Wnt5A / Ca2 + усиливает воспаление [124]. Когда Wnt5A связывается с Fz5, он может активировать сигнальный путь Wnt / Ca2 + через Ca2 + / Calmodulin (CaM) -зависимую протеинкиназу II (CaMKII) и протеинкиназу C, что приводит к усилению регуляции нижестоящих генов воспалительных цитокинов через транскрипционный фактор NF-kB [126]. CaM-KII, в частности, действует с белком, связывающим циклический элемент AMP-ответа (CREB) в макрофагах, и активирует циклооксигеназу-2 (COX-2), продуцируя провоспалительный гормон простагландин E2 (PGE2) [127]. Также было обнаружено, что высокая концентрация внеклеточного Ca2 + способна активировать сигнальный каскад чувствительного к кальцию рецептора (CaSR), приводящий к выработке Wnt5A, который может снижать экспрессию TNFa посредством ингибирования NF-kB и подавлять TNFR1. через сигнальный путь Wnt5a / Ror2, тем самым уменьшая воспаление [125].

Кремний (Si) является важным микроэлементом для развития кости [128,129] и находится в местах активной кальцификации во время ранней фазы минерализации растущей кости [130]. Недостаток потребления Si с пищей приводит к деформации костей [131], тогда как добавка Si с пищей может подавлять резорбцию кости у животных с овариэктомией [132]. Сообщалось, что водный Si улучшает пролиферацию, дифференцировку и выработку коллагена остеобластами [133–135]. Si-содержащие ионные продукты, высвобождаемые из биологически активного стекла, биокерамики и покрытий, оказывают сходное стимулирующее влияние на регуляцию пролиферации и дифференцировки остеобластных клеток [136–139]. Более сложный ответ может быть обнаружен в остеокластах: уровни Si ниже 30 ppm способствуют развитию остеокластов, в то время как более высокие уровни Si ингибируют развитие остеокластов и их активность по резорбции кости [134].

Ионы Si также могут вызывать иммунную реакцию, например, вдыхание частиц кремнезема является основной причиной пневмосиликоза.

Кремнезем нанометрового размера обладает более мягким фиброгенным эффектом, чем кремнезем микрометрового размера, возможно потому, что наночастицы диффундируют и перемещаются быстрее, чем микрочастицы [140].

Нам известно, что длительное воздействие компонентов из имплантатов молочной железы, заполненных силиконовым гелем, может быть связано с аутоиммунными или воспалительными заболеваниями, поскольку Si обнаруживается в более высоких концентрациях в поражениях и крови в этой группе пациентов.

С другой стороны, сообщалось, что иммуногенность и биосовместимость плоского, наноканалированного и нанопористого Si по отношению к моноцитам человека практически эквивалентны полистиролу в тканевой культуре, что указывает на инертность Si [142].

Магний (Mg) является биоразлагаемым и биосовместимым металлом, который механически похож на кость и, следовательно, устраняет эффекты экранирования от стресса и улучшает свойства деградации in vivo [143]. Mg был предложен в качестве биоразлагаемого металлического костного биоматериала для применения в ортопедии [143,144]. Ионы Mg2 + могут подавлять выработку воспалительных цитокинов путем ингибирования пути Toll-подобного рецептора (TLR) [145]. Макрофаги распознают инородные тела по сигнальному пути TLR, которые вызывают врожденную иммунную реакцию для разрушения или отклонения имплантатов [7]. Большинство активированных TLR связаны с адаптерным белком MyD88, который затем активирует последующий каскад [146]. Однако TLR3 может проводить только через MyD88-независимый путь, используя адапторную белка-адапторную молекулу Toll-подобного рецептора (Ticam), также известную как TIR-домен, содержащий адаптер, индуцирующий IFN b (TRIF), тогда как TLR4 может передавать сигналы через оба пути [147148]. Хотя они генерируют сигналы через разные адаптерные белки, как MyD88-зависимые, так и TRIF-зависимые пути в конечном итоге рекрутируют NF-kB, которые затем начинают экспрессировать воспалительные цитокины [149].

Кобальт (Co) может быть использован для облегчения ангиогенеза путем стабилизации HIF и последующей активации генов-мишеней HIF, таких как VEGF [150,151]. Соответственно, был проведен ряд исследований, в которых материалы для замены костей были модифицированы Co, что привело к включению Co в трикальцийфосфат, 45S5 bioglass1 и мезопористое биоактивное стекло [152–155]. Эти костные биоматериалы показали значительное улучшение ангиогенеза in vitro; однако, в дополнение к влиянию на ангиогенез, было обнаружено, что HIF оказывает некоторые провоспалительные эффекты. Установлено, что стабилизация HIF-1a необходима для инфильтрации и активации миелоидных клеток in vivo посредством механизма, независимого от VEGF [156]. HIF-1a также необходим для функционального созревания макрофагов [157], и провоспалительные цитокины, такие как TNFa и IL-1, могут стабилизировать HIF-1, тем самым усиливая воспалительный ответ [158,159]. Хорошо известно, что ионы Co токсичны и участвуют в повреждении суставных протезов [160–162]; поэтому его использование в биоматериалах является спорным.

Было установлено, что цинк (Zn) стимулирует формирование и минерализацию костей [163, 164], а дефицит цинка в рационе может привести к замедлению их роста [165, 166]. Поэтому Zn был включен в биоматериалы CaP для повышения их остеогенной способности. Однако, в дополнение к его положительному влиянию на остеогенез, он также регулирует иммунный ответ [167]. Zn-замещенная керамика может увеличить высвобождение противовоспалительного цитокина IL-10 при одновременном снижении экспрессии TNFa и IL-1b, что может быть связано с регуляцией пути TLR-4 [168–171]. Было обнаружено, что у пациентов с воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, наблюдается низкий уровень Zn в крови и соответствующее увеличение продукции TNFa [172]; соответственно, патологический процесс может быть обращен вспять при добавлении Zn [173]. Zn регулирует ответы иммунных клеток зависимым от концентрации образом: добавление соли Zn к мононуклеарным клеткам периферической крови, выращенным в полной среде, приводило к зависимой от концентрации стимуляции TNFa (пик при 250 ммоль / л) и IL-1b (пик при 120 ммоль / л) [174].

Стронций (Sr) является физиологическим микроэлементом, который усиливает остеогенез, одновременно ингибируя остеокластогенез, и применяется для лечения остеопороза [175–177]. Основной механизм, по-видимому, связан с антагонизмом воспалительной роли NF-kB, что позволяет предположить, что Sr является противовоспалительным агентом [178]. Исследования, в которых Sr был введен в материалы Ca / P, показали, что он может ингибировать высвобождение провоспалительного цитокина TNFa в первичных моноцитах человека как при высокой (500 ммоль / л), так и при низкой (10 ммоль / л) концентрации ионов [179,180 ]. Также было показано, что Sr стимулирует пролиферацию клеток и подавляет экспрессию провоспалительных цитокинов IL-6 в клетках периодонтальной связки [180, 181].