10. Биодоступность лекарств – определение, сущность, количественное выражение, детерминанты. Понятие о биодоступности
Биодоступность (F) – характеризует полноту и скорость всасывания ЛС при внесистемных путях введения - отражает количество неизмененного вещества, которое достигло системного кровотока, относительно исходной дозы препарата.
F составляет 100% для ЛС, которые вводят внутривенно. При введении другими путями F обычно меньше из-за неполной абсорбции и частичного метаболизма в периферических тканях. F равна 0, если ЛС не всасывается из просвета ЖКТ.
Для оценки F строят кривую зависимости концентрации ЛС в крови от времени после его введения внутривенно, а также после введения исследуемым путем. Это т.н. фармакокинетические кривые зависимости «время-концентрация». Путем интегрирования находят значения площади под фармакокинетической кривой и рассчитывают F как отношение:
≤ 1,
где AUC
– площадь под фармакокинетической
кривой (Area
Under
Curve)
Биодоступность > 70% считается высокой, ниже 30% - низкой.
Детерминанты биодоступности:
1) скорость всасывания
2) полнота всасывания - недостаточная абсорбция ЛС вследствие его очень высокой гидрофильности или липофильности, метаболизма бактериями кишечника при энтеральном введении и т.д.
3) пресистемная элиминация – при высокой биотрансформация в печени F ЛС низкая (нитроглицерин при пероральном введении).
4) лекарственная форма - сублингвальные таблетки и ректальные суппозитории помогают ЛС избежать пресистемной элиминации.
11. Распределение лекарств в организме. Отсеки, лиганды. Основные детерминанты распределения.
Распределение ЛС - процесс распространения ЛС по органам и тканям после того, как они поступят в системный кровоток.
Отсеки распределения:
1. Внеклеточное пространство (плазма, межклеточная жидкость)
2. Клетки (цитоплазма, мембрана органелл)
3. Жировая и костная ткань (депонирование ЛС)
У
человека массой 70 кг объемы жидких сред
составляют в целом 42 л, тогда если:
Vd=3-4 л, то все лекарство распределено в крови;
Vd= 4-14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;
Vd=14-42 л, то все лекарство приблизительно равномерно распределено в организме;
Vd>42 л, то все лекарство находится преимущественно во внеклеточном пространстве.
Молекулярные лиганды лс:
а) специфические и неспецифические рецепторы
б) белки крови (альбумин, гликопротеин) и тканей
в) полисахариды соединительной ткани
г) нуклеопротеиды (ДНК, РНК)
Детерминанты распределения:
Природа ЛС - чем меньше размеры молекулы и липофильнее ЛС, тем быстрее и равномернее его распределение.
Размер органов – чем больше размер органа, тем больше лекарственного средства может поступить в него без существенного изменения градиента концентраций
Кровоток в органе - в хорошо перфузируемых тканях (мозг, сердце, почки) терапевтическая концентрация вещества создается значительно раньше, чем в тканях плохо перфузируемых (жировая, костная)
Наличие гистогематических барьеров – ЛС легко проникают в ткани с плохо выраженным ГГБ
Связывание лекарства с белками плазмы - чем больше связанная фракция ЛС, тем хуже его распределение в ткани, т.к. покидать капилляр могут лишь свободные молекулы.
Депонирование лекарства в тканях - связывание ЛС с белками тканей способствует его накоплению в них, т.к. снижается концентрация свободного ЛС в периваскулярном пространстве и постоянно поддерживается высокий градиент концентраций между кровью и тканями.
Количественной характеристикой распределения лекарства является кажущийся объем распределения (Vd).
Кажущийся объем распределения Vd – это гипотетический объем жидкости, в котором может распределиться вся введенная доза лекарства, чтобы создалась концентрация, равная концентрации в плазме крови.
Vd равен отношению введенной дозы (общего количества лекарства в организме) к его концентрации в плазме крови:
.
Чем больше кажущийся объем распределения, тем большая часть лекарств распределяется в ткани.