1 сем / 1 коллок / Темы 2,3. Фармакодинамика ЛС Фармакокинетика ЛС / Фармакокинетика

ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ТРАНСДЕРМАЛЬНОМ

ВВЕДЕНИИ

У человека на всасывание ЛС через кожу влияет множество факторов. Например, важны толщина кожи и её регулярный контакт с атмосферным воздухом. Чрескожное всасывание обратно пропорционально толщине зернистого слоя и прямо пропорционально гидрофильности кожи. ЛС несколько лучше всасываются у светлокожих, чем у темнокожих, хотя этот факт имеет сомнительное клиническое значение.

ЛС можно использовать в виде трансдермальных форм как для однократного применения, так и для длительной терапии. Некоторые преимущества трансдермальной доставки ЛС по сравнению с привычным пероральным их приёмом перечислены ниже:

•избежание эффекта первого прохождения в печени или ЖКТ;

•предотвращение резких пиков и падений кривой, отражающей зависимость концентрации ЛС в плазме от времени;

•возможность быстро прервать поступление ЛС;

•уменьшение индивидуальной вариабельности всасывания, наблюдаемой обычно при пероральном приёме;

•длительность действия.

Внутривенное введение

После однократного внутривенного введения ЛС его концентрация в крови быстро (в течение нескольких секунд) повышается. Затем концентрация быстро снижается путем перераспределения ЛС в тканях и жидкостях организма (фаза распределения), которое сменяется более медленным снижением концентрации в процессе экскреции препарата (фаза элиминации)

Фармакокинетическая кривая

Динамика концентрации лекарственного вещества в крови (однокамерная фармакокинетическая модель):

а — внутрисосудистое введение, б — внесосудистое введение, К — концентрация лекарственного вещества, t — время нахождения вещества в организме.

БИОДОСТУПНОСТЬ

Биологическая доступность (БД) — это степень всасывания лекарственного вещества из места введения в системный кровоток и скорость, с которой этот процесс происходит (ВОЗ). Некоторые ЛС, несмотря на легкую всасываемость из ЖКТ, появляются в системном кровотоке в небольшом количестве. Это связано с высокой степенью их метаболизма при первом прохождении через печень. Иногда системного кровотока достигает лишь 10–20% от принятой дозы. Этот феномен получил название эффекта первого прохождения через печень или пресистемной элиминации. Если этот же препарат вводят внутривенно, то в системный кровоток попадает 100% (биодоступность препарата 100%) ЛС и его эффект выше.

Для суждения о биодоступности обычно сравнивают площадь под кривой (Areaundercurve или AUC) при данном пути введения к площади под кривой при внутривенном введении

БИОДОСТУПНОСТЬ (F)

Определяется как отношение концентрации вещества в крови после назначения внутрь к концентрации вещества в крови после внутривенного назначения.

F = AUCev/AUCiv,

где AUCev и AUCiv - соответствующие показатели площадей под кривыми при внесосудистом и внутрисосудистом путях введения (размерность - ммольЧчЧл-1, ммольЧминЧл-1, мкгЧчЧл-1, мкгЧминЧл-1 и др.).

Факторы, влияющие на биодоступность :

•физические свойства лекарственного средства, в частности, гидрофобность, степень диссоциации на ионы,р астворимость),

•лекарственные формы препарата (немедленное высвобождение, применение вспомогательных веществ,м етоды производства, измененное — замедленное, удлиненное или длительное высвобождение,

•введено ли лекарственное средство натощак или после приема пищи,

•различия в течение суток,

•скорость опорожнения желудка,

•индуцирование/ингибирование другими лекарственными средствами или пищей:

–взаимодействие с другими лекарствами (антацидами, алкоголем, никотином),

–взаимодействие с отдельными продуктами питания (грейпфрутовый сок, помело, клюквенный сок).

•белки-переносчики, субстрат для белка-переносчика (напр., P-гликопротеин).

•состояние желудочно-кишечного тракта, его функция и морфология.

Основные фармакокинетические параметры

•максимальная концентрация (Сmах);

•время достижения максимальной концентрации (Tmax);

•общий клиренс (CL);

•константа элиминации (kel);

•период полувыведения (Т1/2);

•объём распределения (Vd);

•площадь под фармакокинетической кривой

(AUC);

•биодоступность (F).

Клиническое значение основных фармакокинетических параметров

2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ

•Распределение подавляющего большинства ЛС в организме происходит неравномерно. Одни проходят через эндотелий капилляров и не способны проникать через другие мембраны, поэтому их накопление отмечают только в межклеточной жидкости. Другие свободно проходят через мембраны и бывают распределены по всему организму.

•Основным результатом процессов распределения с точки зрения клинической фармакологии считают попадание ЛС в место его действия (в биофазу), где оно взаимодействует со специфическими активными центрами, определяющими его эффект. Чтобы достичь биофазы, небольшим молекулам ЛС достаточно обладать способностью вступать во взаимодействие с водой окружающей среды. Для более крупных молекул основным условием абсорбции и распределения в тканях считают растворимость в жирах.

•Нерастворимые в воде и жирах молекулы организм усваивает лишь тогда, когда они способны проходить внутрь клетки через поры клеточных мембран или посредством транспортных систем.

•Содержание ЛС в той или иной ткани в произвольный момент определяют по алгебраической сумме потоков вещества из крови в ткань и из ткани в кровь. Поток ЛС из крови в ткань может составлять любую часть от общего количества вещества, содержащегося в артериальной крови. Поток зависит от соотношения скоростей поступления ЛС с кровью и его диффузии в клетки. Если препарат не проникает в ткани, то соответствующая доля общего потока вещества, поступающего в клетки, равна нулю. Если же потенциально возможная скорость поступления ЛС в клетку выше скорости потока крови через данную ткань, то реальный поток вещества в клетки будет равен скорости потока крови через ткань. Таким образом, распределение зависит от того, что будет лимитирующим фактором: клеточный транспорт или приток ЛС с кровью. Также распределение определяет величина фракции ЛС, не связанного с белками крови.