1 сем / 1 коллок / Темы 2,3. Фармакодинамика ЛС Фармакокинетика ЛС / Фармакокинетика

ТРАНСПОРТЁРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ И КАТИОНОВ

•Трансмембранные белки, ответственные за перенос через мембрану эндогенных веществ и ксенобиотиков различной химической структуры, в том числе ЛС и их метаболитов, общее свойство которых -

гидрофильность.

•Транспортёры органических анионов формируют суперсемейство натрийнезависимых транспортных систем, производящих транспорт через мембрану ряда ЛС и их метаболитов.

•Они подразделяются на два семейства: OAT (organic aniontransporters) и OATP (organic aniontransporting polypeptides).

•Суперсемейство транспортёров органических катионов представлено одним семейством - ОСТ.

•ОАТ, ОАТР, ОСТ обнаруживают в печени, почках, головном мозге и кишечнике, что позволяет им играть важную роль во всасывании, распределении и выведении ЛС. ОАТ и ОСТ имеют важное значение в активной секреции гидрофильных ЛС в проксимальных почечных канальцах в мочу, а ОАТР - в гепатоцитах в жёлчь.

Субстраты транспортёров органических анионов и катионов

•β-лактамные антибиотики,

•диуретики,

•нестероидные противовоспалительные средства (НПВС),

•противовирусные

•противоопухолевые средства,

•ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

ТРАНСПОРТЁРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ И КАТИОНОВ

На активность транспортёров органических анионов и катионов могут влиять следующие факторы:

•применение ЛС - индукторов и ингибиторов транспортёров органических анионов и катионов

•использование фитопрепаратов и продуктов питания, компоненты которых также могут быть индукторами или ингибиторами транспортёров органических анионов и катионов

•генетический полиморфизм транспортёров органических анионов и катионов: носительство генотипов по определённым полиморфным маркёрам генов, кодирующих транспортёры органических анионов и катионов, может изменять фармакокинетику ЛС-субстратов данных транспортёров

Основные

фармакокинетические

параметры

Всасывание (абсорбция)

Процесс поступления ЛС в кровеносную или лимфатическую систему из места его введения.

Зависит от:

•пути введения,

•растворимости ЛС в тканях в месте его поступления и кровотока

•лекарственной формы и физико-химических свойств ЛС.

От пути введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность, а в отдельных случаях и характер действия ЛС.

Всасывание при энтеральном и парентеральном пути введения ЛС различно.

При внутривенном и внутриартериальном введении о всасывании говорить не приходится - ЛС сразу и полностью попадает в кровоток.

ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЭНТЕРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ

Самый распространённый путь введения ЛС - через рот (per os). Это наиболее доступный, удобный и простой путь введения.

Существуют четыре механизма всасывания ЛС при энтеральном введении:

•пассивная диффузия;

•активный транспорт;

•фильтрация через поры;

•пиноцитоз.

Механизмы всасывания

Пассивная диффузия

•Нет затрат энергии, объём всосавшегося вещества прямо пропорционален градиенту концентрации и коэффициенту распределения ЛС в средах «липиды-вода».

•Жирорастворимые ЛС всасываются быстрее, чем водорастворимые, и между двумя ЛС сходного химического состава не будет наблюдаться конкуренции за всасывание.

•Вначале ЛС должно поступить в водный раствор на поверхности клеточной мембраны, затем раствориться в липидном слое мембраны и наконец перейти в водную фазу по другую сторону мембраны.

•Всасывание ЛС будет зависеть от физико-химических свойств вещества, в особенности от степени его ионизации в просвете ЖКТ. Диффузии подвергаются электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии. Растворимость и степень ионизации ЛС зависят от рН желудка и двенадцатиперстной кишки. При снижении рН лучше всасываются слабые кислоты, так как в кислой среде они находятся в менее ионизированной форме. Повышение рН (например, при ахлоргидрии) облегчает всасывание слабых оснований и задерживает всасывание слабых кислот.

•Ионизированные формы ЛС обладают несущественной растворимостью в жирах, поэтому теоретически кислоты должны лучше всасываться при низком значении рН в желудке (тогда они находятся в менее ионизированном состоянии), чем при более высоком значении рН в кишечнике.

•ЛС, абсорбированные путём пассивной диффузии, хорошо всасываются не только в тонкой, но и в толстой и прямой кишке.

Активный транспорт

Необходимы энергетические затраты для перемещения ЛС через клеточную мембрану, часто против градиента концентрации.

Характерен для:

•аминокислот,

•сахара

•некоторых витаминов.

•ЛС, имеющих структурное сходство с природными веществами.

Активный транспорт обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, некоторых неорганических ионов, пиримидинов.

Например, метилдопа, леводопа всасываются путём активного транспорта с участием аминокислот-переносчиков.

В настоящее время хорошо изучено всасывание по механизму активного транспорта в кишечнике ЛС, в химической структуре которых имеются «остатки» аминокислот.

Всасывание данных ЛС [ингиби торы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), валацикловир] осуществляется путём работы транспортёров - олигопептидов PEPT1 и PEPT2 , что обеспечивает высокую биодоступность ЛС.

Некоторые препараты были специально разработаны как субстраты PEPT1, в частности валацикловир, который был получен путём присоединения к молекуле ацикловира молекулы валина, что привело к увеличению биодоступности с 20 до 54%.

Степень всасывания активно транспортированных ЛС зависит от введённой дозы, потому что в процесс вовлекаются механизмы, связанные с феноменом насыщения переносчиков.

Фильтрация и пиноцитоз

•В течение долгого времени считали, что поры между клетками так малы, что путём фильтрации через них могут быть абсорбированы только ЛС с молекулярной массой менее 100 Д. Однако новейшие исследования указывают на то, что данный путь всасывания имеет гораздо большее значение. ЛС, использующие этот путь, часто обладают так называемым «окном всасывания» в тонкой кишке. В этот период скорость всасывания ЛС резко падает, что ведёт к неполному всасыванию. К таким ЛС относят фуросемид и атенолол. Эти ЛС не подходят для выпуска в виде форм с замедленным высвобождением.

•Пиноцитоз - механизм всасывания, в процессе которого микроскопические частицы поглощаются клеточной мембраной, не играет серьёзной роли во всасывании ЛС, хотя может иметь определённое отношение к захвату макромолекул.