Общая микробиология

481

8.При обработке 0,3-0,4% раствором формалина при температуре 38-50ОС

втечение 3-4 недель экзотоксины теряют ядовитые свойства, но сохраняют антигенную структуру и иммуногенность, то есть превращаются в анатоксины или

токсоиды (рисунок 14.23).

Рисунок 14.23 – Схема получения анатоксина.

При введении анатоксина в организм человека вырабатываются антитела (антитоксины), защищающие от действия токсина. Поэтому анатоксины используются в качестве вакцинных препаратов для активной профилактики таких заболеваний как дифтерия, столбняк, холера. Другим направлением использования анатоксина является гипериммунизация животных с целью получения антитоксической гетерологичной сыворотки, необходимой для лечения соответствующих заболеваний (рисунок 14.24).

Продуцентами экзотоксинов являются как грамположительные бактерии (возбудители дифтерии, ботулизма, столбняка, газовой гангрены, некоторые виды стафилококков и стрептококков), так и грамотрицательные бактерии (холерный вибрион, некоторые виды псевломонад, шигеллы).

Рисунок 14.24 – Направления использования анатоксинов.

482

По механизму действия экзотоксины подразделяются на 4 типа.

Первый тип – цитотоксины. Блокируют синтез белка на субклеточном уровне (дифтерийный токсин, токсин синегнойной палочки, энтеротоксины золотистого стафилококка и др.).

Второй тип – мембранотоксины. Повышают проницаемость клеточных мембран (гемолизины, лейкоцидины).

Третий тип – “функциональные блокаторы”. Активируют или инактивируют клеточную аденилатциклазу (холероген, энтеротоксины кишечной палочки, сибиреязвенный токсин и др.).

Четвертый тип – эксфолиатины и эритрогенины. Влияют на процесс взаимодействия клеток между собой (токсины золотистого стафилококка и скарлатинозного стрептококка).

Основные свойства эндотоксинов:

1.Эндотоксины являются компонентами клеточной стенки грамотрицательных бактерий (ЛПС) и высвобождаются при их разрушении.

2.По химической природе эндотоксины являются липополисахаридами.

3.Эндотоксины термостабильны. Выдерживают кипячение.

4.Эндотоксины является слабыми антигенами и не стимулируют образование антитоксина.

5.Эндотоксины обладают пирогенностью, то есть способны вызывать в организме хозяина лихорадку и стимулировать процессы воспаления.

6.Эндотоксины обладают низкой специфичностью.

7.Эндотоксины слаботоксичны. Однако большие количества эндотоксина могут стать причиной необратимого шока, наблюдаемого при бактериемии, вызванной грамотрицательными микроорганизмами.

8.Эндотоксины не переходит в анатоксин.

Факторы персистенции патогенов способствуют длительному переживанию микробов в инфицированном организме. Защита бактерий от антимикробных факторов макроорганизма осуществляется с помощью следующих способов:

-экранирование клеточной стенки бактерий;

-продуцирование секретируемых факторов, инактивирующих защиту

хозяина;

-антигенная мимикрия;

-образование форм с отсутствием клеточной стенки бактерий.

В результате постоянного попадания бактерий в подслизистое пространство пищеварительного тракта и верхних дыхательных путей, в крови человека накапливаются конечные продукты фагоцитоза, компоненты клеточных стенок микроорганизмов и продукты микробного метаболизма - низкомолекулярные

соединения микробного происхождения (SMOM - small molecules originating from microbes). У здоровых людей содержание SMOM в крови незначительное: в крови здоровых людей постоянно присутствуют около 50 различных SMOM в концентрациях от 0,1 до 1000 нг/мл. Эти молекулы (оксикислоты, ненасыщенные, циклопропановые жирные кислоты, фенолы, индол) никогда не синтезируются клетками человека и по происхождению принадлежат его нормальной микробиоте.

С одной стороны, SMOM являются сигнальными молекулами для микроорганизмов, активирующими или ингибирующими их размножение. С другой

483

стороны, фагоциты, воспринимая сигналы от SMOM, реагируют изменениями структуры и функциональной активности мембран. Например, жирно-кислотные компоненты бактериальных клеток индуцируют фагоцитарные реакции, а фенилкарбоновые соединения, наоборот, переводят фагоциты в гипометаболическое состояние. Фенилкарбоновые соединения близки по химическому строению противовоспалительным нестероидным препаратам (ацетилсалициловой кислоте или ибупрофену), что позволяет предположить наличие у них антипростагландинового действия. Постоянное наличие в крови человека тех и других молекул привело к формированию гомеостаза SMOM: в крови здоровых людей содержание SMOM сбалансировано тем, что эффект активации фагоцитов микробными молекулами уравновешивается влиянием молекул, ингибирующих фагоциты. Достигается это равновесие в результате адекватного функционирования иммунной системы при постоянном микробиоценозе организма.

14.4. Роль макроорганизма в развитии инфекционного процесса

14.4.1.Врожденные факторы защиты организма от инфекции

Впроцессе эволюции у человека сформировались механизмы, препятствующие проникновению в организм микробов и других чужеродных веществ и защищающие его от развития заболеваний.

Эти защитные факторы условно подразделяются на 2 группы:

- врожденные факторы (конститутивные факторы, факторы естественной резистентности, неспецифические факторы), которые существуют и действуют в организме изначально и постоянно (по современной терминологии – факторы врожденного иммунитета);

- специфические (индуцибельные, иммунные) факторы, которые функционируют только после воздействия на организм антигена (по современной терминологии – факторы адаптивного иммунитета).

Врожденные факторы защитной системы организма можно разделить на несколько групп:

1. Анатомо-физиологические барьеры.

2. Клеточные элементы защитной системы.

3. Гуморальные факторы.

4. Воспаление.

5. Фагоцитоз.

6. Нормальная микробиота организма.

7. Защитно-адаптационные механизмы.

Основными факторами врожденного иммунитета являются анатомофизиологические барьеры, клеточные и гуморальные факторы.

К анатомо-физиологическим барьерам организма (рисунок 14.25) относятся: - внешние барьеры (кожа и слизистые оболочки);

- внутренние барьеры (система лимфатических сосудов и лимфатических узлов).

Рисунок 14.25 – Анатомо-физиологические защитные барьеры организма.

Кожа взрослого человека имеет в среднем площадь 1,72 м2, ее масса составляет около 5 кг. Кожа состоит из эпидермиса, дермы (собственно кожи) и

Рисунок 14.26 – Строение кожи. Заимствовано из Интернет-ресурсов.

Эпидермис включает 5 слоев эпидермальных клеток (базальный, шиповатый, зернистый, блестящий и роговой). Дерма состоит из 2 слоев (сосочкового и сетчатого). Подкожно-жировая клетчатка состоит из пучков соединительной ткани и жировых скоплений. Кроме этих составных частей имеются производные элементы (придатки) кожи (ногти, волосы, сальные и потовые железы).

Кожа выполняет следующие основные функции:

-механическая (барьерная) функция – защита организма от действия механических и химических факторов, ультрафиолетового излучения, проникновения микробов;

-иммунная функция – захват и транспорт антигенов с последующим развитием иммунных реакций;

-участие в водно-солевом обмене – потоотделение;

-экскреторная функция – выведение продуктов обмена, солей и лекарств.

Механическая барьерная функция кожи обеспечивается эпидермисом.

485

Химическая барьерная функция кожи обеспечивается потовыми и сальными железами. В среднем за сутки при комнатной температуре человек выделяет 400-600 мл пота, в жаркую погоду или при физической нагрузке – до 12 л пота в сутки. В состав пота входят сернокислые соединения, фосфаты, хлористый калий, соли кальция, натрия, продукты белкового обмена (мочевина, молочная кислота, некоторые аминокислоты), летучие жирные кислоты. Пот имеет рН 3,8-6,2. Кислая реакция пота способствует бактерицидности кожи. Степень бактерицидности кожи является объективным показателем состояния общей резистентности организма.

Сальные железы за сутки выделяют около 20 г кожного сала. Оно состоит из смеси липидов, усиливает барьерные и антимикробные свойства кожи.

Защитная функция кожи обеспечивается дендритными клетками Лангерганса, находящимися преимущественно в базальном и шиповатом слое эпидермиса. Они захватывают проникшие через кожу антигены и транспортируют их в

лимфатические узлы или лимфоидную ткань (рисунок 14.27).

Защитная функция кожи

Кожа

Дендритная клетка

Лимфатический узел,

лимфоидная ткань Макрофаги Герминативный центр

Рисунок 14.27 – Защитная функция кожи. Заимствовано из Интернет-ресурсов.

В органах дыхания защитную функцию выполняют мерцательный эпителий,

клетки и секрет слизистой оболочки (рисунок 14.28).

Микробы, частицы пыли Поперечные связи -S-S-

Сурфактанты

Сиаломуцины Нейтральные муцины

Рисунок 14.28 – Слизистая оболочка дыхательных путей. Заимствовано из Интернет-ресурсов.

486

Мерцательный эпителий (мукоцилиарный аппарат) производит механическую очистку бронхиального дерева, то есть удаляет во внешнюю среду попавшие с воздухом чужеродные вещества, в том числе микроорганизмы, особенно при разговоре, кашле, чихании. Основная роль в удалении чужеродных веществ из верхних дыхательных путей принадлежит именно реснитчатому эпителию (рисунок

14.29).

а б Рисунок 14.29 – Эпителий носовой полости (а) и бронхов (б). Заимствовано из

Интернет-ресурсов.

Клетки дыхательных путей выполняют механическую и ферментативную функции. К ним относятся альвеолоциты, альвеолярные макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки.

Секрет слизистой оболочки дыхательных путей содержит секреторный иммуноглобулин А, лизоцим, интерферон, комплемент и другие биологически активные соединения.

Концевой частью дыхательного аппарата является альвеола. Альвеола имеет

форму пузырька, открытого в просвет альвеолярного хода (рисунок 14.30).

Альвеолы

Рисунок 14.30 – Строение альвеол. Заимствовано из Интернет-ресурсов.

Через стенки альвеол происходит газообмен. Стенки легочных альвеол выстилают эпителиальные клетки - альвеоциты (альвеолоциты). Альвеолярный эпителий представлен клетками трех типов. Клетки I типа (плоские или респираторные) являются компонентами аэрогематического барьера, через который осуществляется газообмен. Клетки II типа (большие или гранулярные) выступают в просвет альвеол, имеют на поверхности микроворсинки, содержат пластинчатые тельца, окруженные мембраной. Пластинчатые тельца выделяются из клеток II типа

488

Разные отделы желудочно-кишечного тракта выполняют разные защитные функции. В желудке специализированные клетки секретируют соляную кислоту. В результате этого проникшие перорально бактерии и вирусы инактивируются в желудке под влиянием ферментов и кислого содержимого (рН

1,5-2,5).

Слизистая оболочка кишечника (рисунок 14.33) состоит из круговых складок, ворсинок и микроворсинок, увеличивающих всасывающую поверхность кишечника.

Рисунок 14.33 – Особенности строения слизистой оболочки тонкого кишечника. Заимствовано из Интернет-ресурсов.

Вместе с тем, в кишечнике в отношении проникших патогенов инактивирующими факторами служат ферменты и бактериоцины, образуемые нормальной микрофлорой кишечника, а также трипсин, панкреатин, липаза, амилазы и желчь, поступающие из других отделов желудочно-кишечного тракта.

Лимфатическая система организма (рисунок 14.34) представлена лимфатическими сосудами, лимфатическими узлами и лимфоидной тканью, ассоциированной с кожей (skin-associated lymphoid tissue, SALT) и слизистыми оболочками (mucosus-associated lymphoid tissue, MALT). В свою очередь,

лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками, подразделяется на следующие группы:

-лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой дыхательных путей (BALT, bronchus–associated lymphoid tissue);

-лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой пищеварительного канала (GALT, gut–associated lymphoid tissue);

489

-лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой урогенитального тракта женщин (VALT, vulvovaginal–associated lymphoid tissue);

-лимфоидная ткань, ассоциированная с носоглоткой (NALT, nose–associated lymphoid tissue).

Лимфатические сосуды

Лимфатические узлы

Лимфоидная ткань, ассоциированная

с кожей и слизистыми оболочками (MALT):

-с кожей (SALT);

-со слизистой дыхательных путей (BALT);

-со слизистой пищеварительного канала (GALT);

-со слизистой урогенитального тракта (VALT);

-со слизистой носоглотки (NALT).

Рисунок 14.34 – Лимфатическая система организма человека.

Всостав лимфоидной ткани, ассоциированной с кожей (SALT), входят кератиноциты, белые отростчатые эпидермоциты (БОЭ или клетки Лангерганса), эпидермотропные Т-клетки.

Всостав лимфоидной ткани, ассоциированной с пищеварительным трактом (GALT), входят М-клетки, пейеровы бляшки и солитарные фолликулы. В составе лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками респираторного и мочеполового тракта (BALT и VALT), также имеются специализированные подобные клетки.

Микробы и другие чужеродные частицы, проникшие в ткани, фагоцитируются

вместе внедрения и доставляются фагоцитами в лимфатические узлы, где развивается процесс переваривания патогена, направленный на уничтожение возбудителя.

М-клетки (microfold – микрозагонщики) слизистых оболочек располагаются среди эпителиальных клеток. Они способны эндоцитировать из слизи кишечника, дыхательных путей или мочеполового тракта чужеродные вещества и переносить их

вподслизистые слои. Они утратили характерную цилиндрическую форму, содержат

Рисунок 14.35 – Механизм действия М-клеток (АГ – антиген, ЭК – эпителиальная клетка, Т - Т-лимфоцит, В – В- лимфоцит, ДКдендритная клетка, МФ – макрофаг).

490

М-клетки поглощают тот антиген, который связывается в просвете кишки с секреторным IgA. В свою очередь, секреторный IgA в виде димера продуцируется плазматическими клетками в подэпителиальной соединительной ткани и транспортируется в просвет кишки энтероцитами крипт.

Клеточные элементы защитной системы объединяют гранулоцитарные клетки (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки), моноцитарномакрофагальные клетки (моноциты и макрофаги), естественные киллеры (рисунок

14.36).

Рисунок 14.36 – Клеточные элементы защитной системы организма. Заимствовано из Интернет-ресурсов.

Гранулоцитарные клетки имеют гранулы с большим количеством гидролитических ферментов, способных расщеплять микроорганизмы и продукты деградации клеток. Все они короткоживущие, постоянно пополняются за счет развития в костном мозге. К гранулоцитарным клеткам относятся нейтрофилы, эозинофилы, базофилы и тучные клетки.

Нейтрофилы – самые распространенные клетки крови, подвижные, первыми появляются в очаге воспаления, фагоцитируют и переваривают бактерии. Они участвуют в неспецифических иммунных реакциях. Механизм уничтожения патогенов нейтрофилами открыл в 2004 г. А. Циклинский (рисунок 14.37). Он установил, что нейтрофилы способны “выбрасывать” сетевидные образования, в которых задерживаются, а затем и нейтрализуются микроорганизмы. Эти структуры получили название нейтрофильные экстрацеллюлярные ловушки - NET – Neutrophil Extracellular Traps (рисунок 14.38). Нейтрофильные ловушки представляют собой нити ДНК с включенными ферментами, разрушающими захваченные патогены.