Лечение.

В ранних стадиях заболевания при отсутствии клинической симптоматики, признаков прогрессирования больные нуждаются в наблюдении у гематолога. При появлении признаков прогрессирования: увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки, гипервискозного синдрома, нарастание патологического IgM -больным показано назначение цитостатической химиотерапии. Этапы лечения больных включают: 1) индукцию ремиссии; 2) поддерживающее лечение в период ремиссии; 3) лечение рецидива и резистентных форм заболевания.

Эффективность лечения больных MB оценивают по гемограмме (повышение показателей красной крови и тромбоцитов, уменьшение числа лимфоцитов, увеличение числа нейтрофилов), динамике размеров селезенки, печени, лимфатических узлов, снижению уровня PIgM и суточной экскреции белка Бенс-Джонса, прекращению или уменьшению проявлений осложнений, вызванных присутствием макроглобулина в сыворотке крови (Андреева Н. Е, Балакирева Т. В., 2001). При исчезновении симптомов заболевания (нормализации размеров селезенки, печени, исчезновении лимфатических узлов, полной нормализации показателей крови, костномозгового кроветворения, отсутствии парапротеина в крови и моче) у больного констатируют полную клинико-гематологическую ремиссию, а при снижении парапротеина на 50% и более -частичную. После достижения положительного ответа на лечение больным назначается поддерживающая терапия, обычно по той же программе, причем сроки ее проведения и интервалы между курсами лечения определяются индивидуально. Интервалы между курсами химиотерапии также не регламентированы и колеблются от 2 до 6 месяцев.

При лечении больных MB используют алкилирующие агенты и хлорамбуцил в низких и средних или высоких дозах (от 4 до 12 мг в сутки) иногда в комбинации с кортикостероидными препаратами (30-60 мг/сут). Однако недостаточная эффективность хлорамбуцила, резистентность к нему у большинства больных привели к использованию других цитостатических препаратов в различных комбинациях. Например, К. Itoh и соавторы (1998) предлагают больным пожилого и старческого возраста назначать пролонгированные курсы (до получения ответа) вепезидом в низких дозах (25 мг в день). Однако более эффективно применение программ химиотерапии. Отчетливый эффект вызывает программа, включающая мелфалан (6 мг/м², внутрь, 1-7-й дни), циклофосфамид (125 мг/м², внутрь, 1-7-й дни) и преднизолон (40 мг/м², внутрь, 1-7-й дни). Курсы повторяют каждые 4-6 недель. В целом ответ, по результатам исследования М. Т. Petrucci и соавторов (1990), составил 74%, причем у 24% из них зарегистрирована полная клинико-гематологическая ремиссия. Me выживаемости, свободная от болезни, достигла 66 месяцев. В качестве поддерживающей терапии авторы рекомендуют длительное применение хлорамбуцила (3 мг/м² в сутки) и преднизолона (6 мг/м² в сутки) вплоть до наступления рецидива.

Хорошо зарекомендовала себя программа М2 с CCNU (мелфалан 0,25 мг/кг, внутрь, 1-4-й дни; циклофосфан 10 мг/кг, в/в, 1-й день; белустин (CCNU) 40 мг, внутрь, 1-й день; винкристин 0,03 мг/кг, в/в, 1-й день; преднизолон 0,8 мг/кг, внутрь, 1 -7-й дни; затем - 0,7 мг/кг, внутрь, 8-14-й дни) либо с кармустином (винкристин 1,2 мг/м², в/в, 1-й день; кармустин (BCNU) 20 мг/м², в/в, 1-й день; мелфалан 8 мг/м², внутрь, 1-4-й дни; циклофосфамид 400 мг/м², в/в, 1-й день; преднизолон 40 мг/м², внутрь, 1-7-й дни, интервал 4 недели). D. С. Case и соавторы (1991) назначали программу М2 в течение 2 лет каждые 5 недель, затем еще в течение 1-2 лет каждые 10 недель. У 21 из 27 больных MB, вошедших в исследование, наблюдалось развитие частичной ремиссии. Показатель выживаемости колебался от 10 до 120+ месяцев, а 58% больных оставались живы в течение 10 лет. Из осложнений авторы отмечают снижение числа лейкоцитов во время проведения первого курса, периферическую нейропатию (54% больных), тошноту/ рвоту, анемию и алопецию (25%). У 2 пациентов наблюдалось развитие сепсиса.

Больным, резистентным к программам индукционной терапии, назначают различные программы полихимиотерапии, рекомендуемые при лечении больных ММ и неходжкинскими лимфомами (VAD, СОР и CHOP). В течение последних лет в терапии больных MB используют структурные аналоги пурина, в частности флударабин монофосфат. Около 40% больных, резистентных к алкили-рующим агентам, отвечают на терапию флударабином (Owen R. G., 2001). Эффективность флударабина подтверждена многочисленными рандомизированными исследованиями. Однако она неодинакова при применении препарата на разных этапах болезни.

М. V. Dhodapkar и соавторы (2001) опубликовали результаты проспективного мультицентрового исследования по оценке эффективности флударабина у 182 пациентов с прогрессированием MB. Флударабин назначали по 30 мг/м² в течение 5 дней с интервалами 28 дней (от 4 до 8 курсов). В целом положительный ответ зарегистрирован у 36% больных, однако развитие полной ремиссии наблюдалось у 2%. Авторы отмечают, что у больных в возрасте 70 лет и старше результативность флударабина существенно ниже, чем у более молодых пациентов.

V. Leblond и соавторы (2001) приводят результаты рандомизированных исследований по сопоставлению эффективности монотерапии флударабином (25 мг/м², 1-5-й дни) и схемы САР (циклофосфамид 750 мг/м², в/в, 1-й день; адриамицин - доксоруби-цин - 25 мг/м², в/в, 1-й день; преднизолон 40 мг/м², внутрь, с 1 по 5-й день) при рецидиве заболевания и резистентное™ к терапии I линии алкилирующими агентами. В исследование было включено 92 пациента, 46 из которых получали флударабин и 46 - программу САР. Частичную ремиссию констатировали у 14 (30%) больных, получавших флударабин, и только у 5(11%) - САР. Продолжительность ремиссии также была больше при применении флударабина (19 месяцев), чем программы САР (3 месяца). Различий в частоте осложнений (гематологическая токсичность, инфекции) в группах существенно не отмечалось, однако мукозиты и алопеция чаще наблюдались у пациентов, получавших САР. Были получены убедительные данные при использовании флударабина и в качестве терапии I линии. Так, R. Thalhammer-Scherrer и соавторы (2000) опубликовали результативность флударабина (25 мг/м² в течение 5 дней, с повторением каждые 4 недели) у ранее не леченных больных или минимально леченных. Редукция IgM (50%) у всех больных была достигнута в среднем через 5,4 месяца после начала терапии, а максимальный ответ зарегистрирован через 17,3 месяца. Продолжительность ответа составила 20,8-55,2 месяца.

При химиорезистентных формах MB и рецидиве используют также 2-хлородеоксиаденозин (2-CdA) по 0,12-0,14 мг/кг массы тела ежедневно в течение 5 дней в виде 2-часовых внутривенных инфузий. Курсы лечения повторяют каждые 28-35 дней. К. Lewandow-ski и соавторам (2000) удалось у 4% больных получить полную ремиссию, 60% - частичную, 24% - стабилизацию заболевания и только 12% - прогрессию. Более высокие показатели ответа получили М. A Dimopoulos и соавторы (1995), которые предложили применять 2-CdA по 0,1 мг/кг массы тела ежедневно в течение

• дней в виде постоянных внутривенных инфузий при помощи инфузомата. Если уровень тромбоцитов у больного составлял менее 60 х 109/л, то суточную дозу препарата снижали до 0,05 мг/кг.

• целом ответ составил 43%, однако при рецидиве заболевания и первичной химиорезистентности он был существенно выше (78 и 57% соответственно). Медиана выживаемости составила 28 месяцев, а медиана выживаемости, свободная от прогрессии, - 12. Более длительная выживаемость наблюдалась у больных с первичной резистентностью (36 месяцев), чем при рефрактерном рецидиве (13 месяцев). Еще более высокие показатели ответа (88%) получены при использовании сочетанной терапии, включающей кладрибин (0,1 мг/кг ежедневно подкожно, 3 дня, допускается до 5 дней), циклофосфамид (500 мг/мг², в/в, 1-й день) и преднизолон (40 мг/м², внутрь, 5 дней); интервалы между курсами - 4 недели, максимальное число курсов - 6 (Laurencet F. M. et al, 1999). При поражении центральной нервной системы опухолевыми клетками (Bing-Neel-синдром) сообщается о хорошем эффекте лучевой терапии в комбинации с кладрибином, циклофосфамидом и преднизолоном (Delgado J. et al., 2002).

• В последние годы в литературе появились сообщения об успешном применении у больных с MB при резистентное™ к алкилирующим агентам и нуклеозидным аналогам (флударабину. кладрибину) aHTii-CD20 моноклонального антитела ритуксимаба (мабтеры) (Weide R. et al, 1999; Dimopoulos M. A. et al, 2000). Назначается ритуксимаб по 375 мг/м² в виде внутривенных медленных инфузий 1 раз в неделю, курс лечения состоит из 4 введений. S. Р. Тгеоп и соавторы (2001) наблюдали снижение уровня PIgM > 50% у 27% больных и > 25% - у 60%. У 27% больных зарегистрирована частичная ремиссия, 33% - минимальный ответ; медиана положительного ответа в целом - 8,0 месяцев. До терапии ритуксимабом 23,3% больных были зависимы либо от трансфузий эритроцитов, либо от инъекций эритропоэтина. Между тем после курса лечения ритуксимабом только 3,3% больных остались зависимы от трансфузий эритроцитов. Некоторые авторы предлагают через 4 недели после завершения 1 курса провести повторный курс ритуксимабом. Это позволило М. A. Dimopoulos и соавторам (2002) получить частичную ремиссию у 44% больных. Причем эффективность ритуксимаба доказана и у больных с такими цитогенетическими поломками, имеющими неблагоприятный прогноз, как делеция 13ql4 и реаранжировка гена JH (Mori A et al., 2002). Имеются единичные сообщения о высокой эффективности трехкомпонентной терапии, включающей ритуксимаб, циклофосфамид и дексаметазон (Mohammad R. M. et al., 2002). Эти данные нуждаются в дальнейшем подтверждении.

• И наконец, в настоящее время предпринимаются попытки использовать в терапии больных MB талидомид, что позволяет у 30% ранее леченных больных получить ответ (Desikan R. et al, 2002). М. A. Dimopoulos и соавторы (2001) использовали его при лечении 20 больных MB (начальная доза 200 мг/сут с увеличением каждые 14 дней на 200 мг, максимальная суточная доза составила 600 мг). У 5 (25%) больных была получена частичная ремиссия, при этом у 3 из 10 ранее не леченных больных и у 2 из 10 леченных продолжительность ответа колебалась от 0,8 до 2,8 месяца. Исследования в этом направлении только начинаются. Предполагается, что более эффективным будет комбинировать талидомид с цитостатическими препаратами или ритуксимабом.

Значение альфа-интерферонов в терапии больных с MB пока обсуждается (Bhavnani M. et al., 1990), самостоятельного значения они не имеют. Некоторые пытаются использовать альфа-интерфероны при рефрактерное™ к предыдущей терапии. Однако G. De Rosa и соавторы (1989) зарегистрировали существенную редукцию сывороточного IgM лишь у одного пациента из трех, после 4 месяцев применения нитрона А по 3 млн ежедневно или через день. М. A. Fridrik и соавторы (1997) предлагали применять интерфероны в качестве поддерживающей терапии, что, по их мнению, должно увеличить длительность достигнутой ремиссии.

Предпринимаются попытки использовать трансплантацию периферических стволовых клеток для лечения агрессивных форм MB, а также при прогрессировании заболевания или химиорезистентности (аутологичную, аллогенную) (Yang L. et al., 1999; Marti-no R. et al, 1999). В MD Anderson Cancer Center в течение 10 лет 7 больным MB, резистентным к предшествующей терапии, проводили высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией периферических стволовых клеток (4 - аутологичная, 3 -аллогенная) (Anagnostopoulos A et al, 2001). В результате у 3 больных получена частичная ремиссия. Авторы считают, что высокодозная химиотерапия с поддержкой гемопоэтическими стволовыми клетками является перспективных! методом лечения больных MB, однако в этом направлении необходимы проспективные рандомизированые исследования.

Важное место в терапии MB занимает лечебный плазмаферез (ПА). У больных с высокой макроглобулинемпей, синдромом гипервязкости, гиперволемией и нарушениями в системе гемостаза ПА является методом выбора. В некоторых случаях ПА может выступать в качестве единственного метода лечения, позволяющего добиваться компенсированного течения заболевания. Нередко приходится удалять половину объема плазмы или больше, чтобы добиться существенного снижения вязкости крови. Обычно удаляют 600-800 мл плазмы за одну процедуру, интервал между которыми составляет 2-3 дня. После чего отмечается существенное уменьшение концентрации парапротеина (в среднем на 35%), вязкости плазмы и цельной крови, улучшаются реологические свойства крови и процессы микроциркуляции. Так, по результатам исследования W. H. Reinhart и соавторов (1992), вязкость плазмы после удаления 3 л плазмы снизилась с 5,0 ± 3,3 до 2,1 сп ± 1,0 сп (р < 0,0001), а текучесть крови возросла с 0.33 ± 0.14 до 0,55 мм/сек ± 0,21 мм/сек (р < 0,01). При проведении ПА обычно не требуется возмещения донорской плазмой или альбумином. Курс лечения составляет от 7 до 14 процедур. Эффект наступает быстро и длится достаточно долго. Однако уже после первого сеанса ПА больному следует назначить лечение цитостатическими препаратами, что удлиняет продолжительность достигнутого эффекта. Имеются сообщения о высокой эффективности ПА у больных MB, осложненной аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой (Patel Т. С. et al, 1996).

Для борьбы с гипервискозным синдромом применяют также плазмообмен с возмещением удаляемого объема (до 1,5 ОЦП) свежезамороженной донорской плазмой, альбумином и растворами кристаллоидов и каскадную фильтрацию. Проведение больным MB курса лечения с использованием плазмообмена позволяет снизить вязкость плазмы на 48%, а каскадной фильтрации - на 26%. При этом одновременно уменьшается концентрация PIgM (на 42 и 27% соответственно). Между тем профиль других плазменных белков не меняется (Hoffkes H.' G. et al, 1995).

Различные методы терапевтического афереза эффективны в лечении больных MB с поражением почек (Kaplan А. А, 2001). У больных с синдромом повышенной вязкости и иммунокомплексными осложнениями, обусловленными криоглобулинемией, используют криоаферез - удаление криоглобулинов с возвратом остальных белков плазмы в кровяное русло больного.

При развитии аутоиммунного гемолиза, не купируемого гормональными и цитостатическими средствами, показана спленэкомия. При применении программ химиотерапии (М2, VAD и др.) больные нуждаются в адекватной гидратации (до 2 -3 л жидкости в сутки). В дни приема кортикостсроидпых препаратов, особенно в высоких дозах, назначаются щадящая диета, прием блокаторов Н-гистаминовых рецепторов (ранптидин, гистак и др.) и антацидных препаратов. В связи с понижением гуморального противобактериального иммунитета, развитием лейкопении и гранулоцитопении в процессе химиотерапии больные MB склонны к инфекционным осложнениям (бактериальным, вирусным и грибковым). В таких ситуациях им рекомендуется проведение антибактериальной терапии, назначение противовирусных и противогрибковых средств. Лечение осуществляется по общим правилам под контролем посевов крови, мочи и мокроты. Применяют также препараты, обладающие иммунокорригирующим и иммуномодулирующим воздействием на иммунный статус больных (тималин, тактивин и др.), высокие дозы иммуноглобулинов (пентаглобин, сандоглобулин и другие, в среднем по 0,4 г/кг, в/в). При выявлении у больных литических изменений в костях скелета, а также с целью профилактики остеопороза, особенно при длительном использовании кортнко-стероидных препаратов, показано назначение бисфосфонатов (бонефоса, аредии, бондроната изометы; более подробные данные об этих препаратах представлены в главе, посвященной множественной миеломе).

Прогноз, как правило, неблагоприятный. Общая выживаемость больных MB колеблется от 36 до 120 месяцев. С целью уточнения прогноза MB предложены различные показатели. Так, оказалось, что больные в возрасте старше 70 лет имеют худший прогноз, они плохо отвечают на химиотерапию по сравнению с пациентами в возрасте до 70 лет (Р = 0,004). Неблагоприятными факторами прогноза, как показали исследования М. V. Dhodapkar и соавторов (2001), считаются следующие показатели: уровень [3.,-микроглобу-лина составляет 3 мг/л или выше, гемоглобина - ниже 120 г/л и сывороточного IgM - ниже 40 г/л. Эти показатели оказывают существенное влияние на выживаемость больных MB. По результатам исследования М. С. Kyrtsonis и соавторов (2001), факторами неблагоприятного прогноза являются возраст (старше 65 лет. р = 0,06), лимфаденопатия (р = 0,06), инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками (>50%, р = 0,007) и величина Международного прогностического индекса (IPI > 3, Р = 0,0001).

R. G. Owen и соавторы (2001) провели анализ различных прогностических факторов у 111 больных MB. По результатам их исследований, наиболее значимыми являются: возраст старше 60 лет, общесоматический статус больного (European Organization for Research and Treatment of Cancer) > 1, количество тромбоцитов (< 100 x Ю/л), панцитопения, диффузная инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками. Медиана выживаемости составляла 40,38, 46, 28 и 59 месяцев соответственно. Сообщалось о более злокачественном характере заболевания и худшем ответе на химиотерапию больных MB с высоким уровнем в сыворотке крови ИЛ-6 и растворимого рецептора к нему (Hatzimichael E. С. et al, 2001).