Клиническая картина и дифференциальная диагностика

Клиническая картина MB, с одной стороны, характеризуется лейкемической пролиферацией специфических лимфоидных элементов в костном мозге, селезенке, печени, лимфатических узлах, а с другой - присутствием PIgM в сыворотке крови и нередко белка Бенс-Джонса в моче. Больные предъявляют жалобы на слабость, утомляемость, потливость, уменьшение массы тела (симптомы В у 23%), артралгии, повышенную кровоточивость слизистых оболочек носа и десен (23%), неврологические расстройства (23%), кожный зуд (Fain О. et al., 1992; Garcia-Sanz R et al., 2001). Лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия считаются характерными (хотя и не обязательными) признаками (Me. Dermott М. К., Bell E. М., 1999). По данным М. С. Kyrtsonis и соавторов (2001), лимфаденопатия регистрируется у 22% больных, спленомегалия - 18%, гепатомегалия -13% и экстранодальные опухоли - 6%. В патологический процесс вовлекаются легкие, почки, центральная нервная система, кишечник. Описаны случаи манифестации MB с поражения головного мозга, легких, желудка (Fain О. et al, 1992; Qutub H. M. et al., 1997; Fadil A, Taylor D. E, 1998).

Поражение почек при MB встречается значительно реже, чем при множественной миеломе (Nifosi G, 2001). D. F. Moore и соавторы (1995) среди всех наблюдаемых ими больных с MB в период с 1987 по 1993 гг. лишь у 6% выявили патологию почек. Причиной этого является менее выраженная протеинурия Бенс-Джонса. В патологический процесс чаще вовлекается клубочковый аппарат почек. Изредка наблюдается нефротический синдром, который сопровождается отеками, гbпопротеинемией, стойкой протеинурией, гиперхолестеринемией, симптомами сосудистых почечных поражений (гипертония, ретинопатия), хронической почечной недостаточностью. Описаны отдельные случаи развития острой почечной недостаточности (Yonemura К. et al., 2000). Одной из причин развития нефротического синдрома является амилоидоз или параамилоидоз. Однако амилоидоз при MB выявляется менее чем у 5% больных (Zimmermann I. et al, 2001; Gardyn J. et al, 2001). Другой причиной может служить мочекислая нефропатия и интерстициальная инфильтрация патологическими клетками, а кроме того, не исключается пассивное отложение PIgM в эндотелии базальной мембраны клубочкового аппарата, что приводит к окклюзии гломерулярных капилляров.

Параамилоидоз относится к группе вторичных форм амилоидоза с периколлагеновым типом распределения белковых отложений. Клинические проявления амилоидоза складываются из симптомов поражения органов, где наблюдается отложение его депозитов (сердце, язык, кожа, суставы, печень, почки, кишечник и т. д.). Методом объективной диагностики амилоидоза является биопсия органа или ткани. После окраски Конго красным при микроскопии в поляризованном свете амилоид дает зеленоватое свечение.

Картина крови нередко остается нормальной в течение нескольких лет. Однако уже в момент постановки диагноза умеренная нормохромная, нормоцитарная анемия обнаруживается у 85% больных, а постепенно она развивается у всех. Причина анемии не совсем ясна (Kyrtsonis M. С. et al., 2001). С одной стороны, ее связывают с лейкемическим подавлением зритропоэза, с другой - с повышенным гемолизом (аутоиммунная гемолитическая анемия регистрируется у 5% больных) и геморрагическим синдромом (Андреева Н. Е., Балакирева Т. В., 2001). Кроме того, в сыворотке крови больных отмечается снижение уровня железа, вероятно, связанное с нарушением всасывания его в тонкой кишке, что обусловлено отложением- макроглобулина в ее стенке. Число лейкоцитов крайне вариабельно, чаще - нормальное, но иногда выявляются лейкоцитоз (18%), лимфоцитоз (12%), реже лейкопения (10%), может наблюдаться абсолютный моноцитоз. Тромбоцитопения регистрируется редко (10%), и лишь при прогрессировании заболевания она нарастает. Сообщается об аутоиммунной тромбоцитопении (Owen R. G. et al., 2001). Скорость оседания эритроцитов повышена.

В цитологических препаратах костного мозга преобладают крупные лимфоциты с плазматизированной цитоплазмой, в вакуолях которой можно выявить ШИК-позитивные белковые включения PIgM. Наряду с этим обнаруживается много моноцитоидных клеток, напоминающих клетки при инфекционном мононуклеозе, и обычно малых лимфоцитов. Иногда увеличено количество плазматических клеток (до 10-20%). У некоторых больных морфологическая картина костного мозга неотличима от таковой хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) или неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности. При исследовании в электронном микроскопе в лимфоидных элементах при MB в отличие от обычных лимфоцитов видна хорошо развитая эндоплазматическая сеть, в цистернах которой содержится IgM - свидетельство макроглобулинсекретирующей функции клеток. Гистологически в костном мозге чаще выявляется диффузная лимфоидно-плазмоклеточная инфильтрация. Характерно утолщение сосудов, плазматическое пропитывание их стенок, внутри- и внесосудистые скопления белковых масс. В отличие от ММ, часто встречается фиброз стромы костного мозга. Не характерны и литические очаги в костях. Остеодеструктивный процесс выявляется у 5-6% больных MB, лишь в поздних фазах болезни наблюдается более частое поражение костей скелета. Гиперкальциемия и почечная недостаточность также наблюдаются довольно редко. У 40% больных выявляется гипервискозный синдром, или синдром повышенной вязкости (СПВ). Синдром повышенной вязкости является результатом циркуляции в сосудистом русле больших пентамерных молекул Pig и их агрегатов с другими белками крови в высоких концентрациях. На вязкость цельной крови оказывает влияние тенденция покрытых парапротеином эритроцитов склеиваться и образовывать крупные «монетные столбики» - патологические эритроцитарные агрегаты. Клинически СПВ проявляется кровоточивостью слизистых оболочек (в первую очередь, носовые и десневые кровотечения), геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки, нарушениями периферического кровотока, синдромом Рейно, симптомами со стороны центральной нервной системы (головная боль, головокружение, нистагм, снижение слуха, атаксия, парестезии и диплопия), сердечной недостаточностью.

Ретинопатия при макроглобулинемии связана с циркуляторными нарушениями в кровеносных сосудах сетчатки, обусловленных гипервискозностью плазмы. При исследовании глазного дна выявляются измененные извилистые вены сетчатки с наличием вздутий и перетяжек, множественные геморрагии. Наиболее тяжелым проявлением СПВ является парапротеинемическая кома и кровоизлияние в вещество головного мозга. Сосудистая мозговая недостаточность развивается постепенно. Больные жалуются на головные боли, головокружение, нарастающую сонливость, наблюдаются адинамия, заторможенность. Могут возникнуть парезы различной тяжести и джексоновская или генерализованная эпилепсия. Геморрагии в вещество мозга усугубляют неврологическую симптоматику.

Геморрагический синдром (без тромбоцитопении) при MB обнаруживается у 36-40% больных. Характерны признаки микроциркуляторных нарушений, проявляющиеся носовыми, десневыми, иногда кишечными кровотечениями, появляются петехии на коже лица, туловища. В патогенезе кровоточивости существенную роль играет дисфункция тромбоцитов, которая обусловлена в основном не самостоятельной патологией этих клеток, а «окутыванием» их парапротеином, вследствие чего нарушаются как различные виды агрегации, так и участие в свертывании фактора 3 кровяных пластинок (Баркаган 3. С, 1988). Гиперпротеинемия ведет к резкому увеличению вязкости крови, замедлению кровотока, тромбозам, стазам и разрывам мелких сосудов. Макроглобулин блокирует и коагуляционный гемостаз на разных его этапах, ингибируя различные факторы свертывания крови (II, V, VII, VIII, X, XI). При длительном течении MB к этим нарушениям может присоединиться тромбоцитопения. Отсутствие геморрагического синдрома при явных изменениях в системе гемостаза, обнаруженных по лабораторным тестам, свидетельствует о сохранности компенсаторных механизмов гемокоагуляционного гемостаза больного. Между тем имеются сообщения о кровоизлиянии в вещество головного мозга у больного MB с сохраненным коагуляционным профилем (Khan G. Q. et al., 2000). По-видимому, дисфункция тромбоцитов, а в дальнейшем и снижение их уровня на фоне высокого PIgM в сыворотке крови имеет решающее значение в патогенезе геморрагического синдрома.

При электрофорезе белков сыворотки выявляется гомогенный пик (М-градиент) с электрофоретической подвижностью в зоне р1 или у. Диагноз подтверждается иммуноэлектрофорезом, при котором устанавливается IgM-природа парапротеина. IgM при макроглобулинемии Вальденстрема характеризуется разнообразными нарушениями сборки молекулы. В отличие от нормальных пентамерных молекул секретируются моно-, ди-, три- и тетрамеры IgM в разных соотношениях. Он содержит к или Х легкие цепи. Однако у преобладающего большинства больных MB регистрируется PIgM к-типа. М. С. Kyrtsonis и соавторы (2001) указывали, что уровень IgM у больных с MB в среднем составляет 30 г/л, при этом у 20% больных отмечается гипоальбуминемия, 27% -- гипогаммаглобулинемия, 15% - поликлональная гипергаммаглобулинемия, 78% -выявлялись к легкие цепи и 54% - белок Бенс-Джонеа в моче. По мере прогрессирования болезни у больных наблюдается закономерное снижение уровня нормальных иммуноглобулинов, в первую очередь IgA Главным образом, этим и объясняется высокая подверженность больных MB инфекционным осложнениям.

Иногда при MB наблюдается криоглобулинемия. Криоглобулины представляют собой иммуноглобулины, обратимо преципитирующиеся при температуре ниже 37 "С. При MB могут определяться криоглобулины I (представлены только PIgM) и II типов (смешанные), когда PIgM выступает в роли антитела против поликлонального иммуноглобулина другого класса (чаще IgG) и белков сыворотки крови (Файнштейн Ф. Э. и др., 1987; Blanco P. et al., 2000). Склонность к криопрепипитации и температурный порог выпадения осадка зависят от многих физико-химических параметров (рН среды, ионной среды и др.), главным из которых является уровень криоглобулинов в сыворотке (Андреева Н. Е, Балакирева Т. В., 2001). Частота криоглобулинемии при MB колеблется от 8 до 18%, однако клиническая симптоматика (картина васкулита с поражением кожи, центральной и периферической нервной системы, органов брюшной полости и т. д.) наблюдается менее чем у 5% больных (Blanco P. et al., 2000). У 2,9% макроглобулинемия Вальденстрема сопровождается болезнью холодовой гемагглютинации (Owen R. G. et al, 2001). У таких больных при охлаждении и когда титр Холодовых антител высок, возникают характерные симптомы: анемия, синдром Рейно, акрошганоз, холодовая крапивница.

При MB нередко наблюдается сенсорная нейропатия, которая проявляется в нарушениях тактильной и болевой чувствительности по типу «перчаток» и «носков», парестезиях, реже развивается моторная нейропатия. Однако у большинства пациентов обнаруживают сенсорную полинейропатию, причем чаще в патологический процесс вовлекаются нижние конечности (Andres E. et al, 2001). Возникнув, неврологические расстройства прогрессируют медленно. Предполагают, что существует несколько механизмов, лежащих в основе развития нейропатии при MB. Так, важная роль принадлежит моноклональному парапротеину. Убедительно показана зависимость между уровнем PIgM в сыворотке крови больных и частотой возникновения периферической нейропатии. Придают значение также криоглобулинемии, особенно смешанной криоглобулинемии (II или III типа) (Vital A, 2001).

По данным S. A. Rudnicki и соавторов (1998), при возникновении периферической нейропатин в сыворотке крови больных регистрируется высокий титр антител к миелину, связанному с гликопротеином. Не исключается взаимодействие PIgM с антигенами нервной ткани. Циторедукция В-клеточного клона на фоне успешной терапии сопровождается снижением симптоматики, обусловленной нейропатией. Немаловажное значение играет лимфоплазмоцитарная инфильтрация нервных волокон, амилоидоз и отложения патологического иммуноглобулина в эндо- и периневрии. Зачастую обнаруживают картину иммунокомплексного полиневрита.

Моноклональный IgM, главным образом к-типа, может приобретать активность анти-HNK-l. Считают, что в некоторых случаях происходит, по сути дела, иммунная атака на эндонейрональные эндотелиальные клетки (Kanda T. et al, 1998). Результатом приведенных выше механизмов является демиелинизация нервных волокон с развитием полинейропатии.

Дифференциальный диагноз MB устанавливается на основании характерных аномалий сывороточных протеинов и типичных изменений в крови и костном мозге. Его сложности заключаются в существовании большой группы неопухолевых заболеваний (хронический гепатит и цирроз печени, гемолитические анемии), сопровождающихся макроглобулинемией, а также схожих опухолевых заболеваний системы крови (хронический лимфолейкоз, множественная миелома, лимфомы). Необходимо помнить о макроглобулинемии неясного генеза с аутоантительной активностью парапротеина (эссенциальная криоглобулинемия II типа, болезнь холодовой гемагглютинации с моноклональными IgM-антителами), а также о заболеваниях, в патогенезе которых имеет значение аутоиммунный механизм (синдром Шегрена, ревматоидный артрит и др.).

Практически для распознавания MB необходимы и достаточны два критерия: морфологическое доказательство костномозгового лимфопролиферативного процесса и выявление моноклональной макроглобулинемии. Поэтому для исключения заболеваний неопухолевой природы, как причины макроглобулинемии, прежде всего необходимо опираться на морфологическое исследование костного мозга. Цитологическое исследование не всегда информативно в связи с трудностью получения достаточного количества костного мозга при пункции вследствие фиброза стромы. Поэтому для диагностики MB необходима трепанобиопсия. Морфологическое исследование костного мозга при количестве лимфоцитов менее 20-30% и плазматических клеток менее 10-15% не позволяет быть уверенным в опухолевой природе лимфопролиферации (Андреева Н. Е. Балакирева Т. В., 2001). Следует отметить, что содержание нормальных иммуноглобулинов, как правило, снижается лишь при появлении клинических признаков опухоли. Выявление белка Бенс-Джонса указывает на злокачественный лимфопролиферативный процесс и в этих ситуациях помогает распознать MB. Если у больного нет увеличения лимфатических узлов, печени, селезенки или нет характерной картины в костном мозге, а концентрация макроглобулина в крови ниже 30 г/л и при динамическом наблюдении не нарастает, следует предположить наличие доброкачественной моноклональной гаммапатии. Доброкачественная парапротеинемия может существовать годами и даже десятилетиями без перехода в злокачественное заболевание. Макроглобулинемия Вальденстрема, в отличие от моноклональной гаммапатии (МГ), характеризуется продукцией моноклонального иммуноглобулина и клинической симптоматикой. Причем доброкачественные парапротеинемии чаще всего принадлежат к классу G и к-типу.

Морфологическое исследование помогает проводить дифференциальный диагноз и в группе опухолевых заболеваний. Трудности могут возникнуть при разграничении макроглобулинемии Вальденстрема и ММ, секретирующей IgM. Данные электрофореза белков сыворотки и мочи при MB и ММ аналогичны. Основным методом распознавания моноклонального IgM является иммунохимическое тестирование с моноспецифическими антисыворотками. IgM-миелома - это очень редкий вариант ММ, макроглобулинемия Вальденстрема встречается значительно чаще . Предпочтение диагнозу «IgM множественная миелома» отдается при выявлении в пунктате костного мозга более 10% опухолевых плазматических клеток (двухъ- и трехъядерных) и обнаружении на рентгенограммах костей скелета литических изменений (подробная дифференциальная диагностика ММ и MB представлена в главе, посвященной множественной миеломе).