17_Mekhanizm_formirovania_lekarstvennoy_ustoychivosti
.pdf17.Механизм формирования лекарственной устойчивости. Основные генетические мутации. Первичная и приобретенная лекарственная устойчивость.
ВИДЫ ЛУ.
Первичная(истинная, природная) лекарственная устойчивость – устой-чивость, обнаруженная у микобактерий, выделенных от пациента, никогда не принимавшего противотуберкулезные препараты или принимавшего их менее 1 месяца. В данном случае подразуме-вается, что больной заразился лекарственно-устойчивым штаммом микобактерий туберкулеза. Первичная ЛУ – это постоянный видовой признак штамма, возникший в результате спонтанных мутаций в геноме.
Вторичная(приобретенная, индуци-рованная) лекарственная устойчивость – это устойчивость МБТ у больных, ранее не принимавших ПТП более 1 месяца. Вторичная лекарственная устойчивость является косвенным показателем качества проводимой химиотерапии и формируется при нарушении ее правил (нерегулярное лечение, заниженные дозы противотуберкулезных препаратов, неправильно подобранная схема лечения и др.причины). Вторичная ЛУ - это свойство отдельных штаммов сохранять жизнеспо-собность в присутствии ПТП, возникающее в результате различных адаптационных механизмов.
Механизмы формирования лекарственной устойчивости.
~ ферментная инактивация антибиотика
~ изменение структуры мишени для антибиотика
~ гиперпродукция мишени (изменение соотношения агент-мишень)
~ активный выброс антибиотика из микробной клетки
~ изменение проницаемости клеточной стенки
~ включение «метаболического шунта» (обходного пути обмена)
Основными механизмами развития лркарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам являются мутации в гене, ответственном за синтез белка-мишени действия препарата, или гиперпродукция метаболитов, инактивирующих препарат.
В большой и активно размножающейся микобактериальной популяции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов в соотношении: 1 клетка мутант на 108 устойчивых к рифампицину; 1 клетка мутант на 105 — к изониазиду, этамбутолу, стрептомицину, канамицину, фторхинолонам и ПАСК; 1 мутант на 103 — к пиразинамиду, этионамиду, кацреомицину и циклосерину.
Поскольку большинство мутаций специфичны для отдельных препаратов, спонтанные мутанты, как правило, устойчивы только к одному препарату. Это явление называют эндогенной (спонтанной) лекарственной устойчивостью МБТ.
При проведении правильной химиотерапии мутанты практического значения не имеют, но в результате неправильного лечения, когда больным назначают неадекватные режимы и сочетания противотуберкулезных препаратов и не дают оптимальные дозы при расчете мг/кг массы тела больного, изменяется соотношение между количеством лекарственно-устойчивых и чувствительных МБТ. Происходит естественный отбор лекарственно-устойчивых мутантов к противотуберкулезным препаратам при неадекватной химиотерапии, что при длительном воздействии может вести к изменению генома МБТ клетки без обратимости чувствительности. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно-устойчивых МБТ, эта
часть бактериальной популяции увеличивается. Это явление определяется как экзогенная (индуцированная) лекарственная устойчивость.
К настоящему времени изучены практически все гены МБТ, контролирующие лекарственную устойчивость к противотуберкулезным препаратам:
Рифампицин воздействует на ДНК-зависимую РНК-полимеразу (ген гроВ). Мутации в отдельных кодонах различаются по своему значению. Так, при мутациях в кодонах 526 и 531 обнаруживают высокий уровень резистентности к рифампицину. Мутации в кодонах 511, 516, 518 и 522 сопровождаются низким уровнем устойчивости к рифампицину. Д-т на МБТ в макрофагах.
Изониазид по существу представляет собой пролекарство. Для проявления антибактериальной активности молекула препарата должна быть активирована внутри микробной клетки, однако химическая структура активной формы изониазида окончательно не выявлена. Активация происходит под действием фермента каталазы/пероксидазы (ген katG). Мутации в этом гене (обычно в положении 315), приводящят к снижению активности фермента на 50%. Д-т на внеклеточные, быстроразмножающиеся МБТ
Вторым механизмом развития устойчивости МБТ к изониазиду является гиперпродукция мишеней действия активных форм препарата.
Пиразинамид, как и изониазид, является пролекарством, так как их общим предшественником также является никотинамид. После пассивной диффузии внутрь микробной клетки пиразинамид превращается в пиразиноивую кислоту под действием фермента пиразинамидазы (ген рnсА). Пиразиноивая кислота, в свою очередь, ингибирует ферменты биосинтеза жирных кислот. У 70— 90 % штаммов микобактерий, устойчивых к пиразинамиду, в структурных или промоторных областях пиразинамидазы обнаруживают мутации. Действует стерилизующее на МБТ в казеозе.
Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность и по результатам этих данных подбирать соответствующий режим химиотерапии и сопоставлять его эффективность с динамикой туберкулезного процесса.
Варианты лекарственной устойчивости МБТ.
Монорезистентность – устойчивость к одному противотуберкулезному препарату (ПТП).
Полирезистентность – это устойчивость МБТ к любым двум или более ПТП без одновременной устойчивости к изониазиду и рифампицину.
Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ, MDR) – это устойчивость к действию изониазида и рифампицина одновременно, с наличием или без наличия устойчивости к другим ПТП.
Этим штаммам микобактерий тубер-кулеза уделяется особое внимание, так как лечение пациентов, у которых процесс вызван такими штаммами, представляет большие трудности. Оно является длительным, дорогостоящим и требует использования препаратов резервного ряда, многие из которых дорогостоящие и могут вызывать тяжелые побочные реакции. Кроме того, штаммы с множественной лекарственной устойчивостью вызывают тяжелые прогрессирующие формы заболевания, нередко приводящие к неблагоприятным исходам.
Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ, XDR, экстремальная ЛУ) - это одновременная устойчивость МБТ к изониазиду, рифампицину, инъекционным аминогликозидам и фторхинолонам.
Тотальная лекарственная устойчивость – устойчивость ко всем ПТП.
Перекрестная лекарственная устойчивость – это ситуация, когда устойчивость к одному ПТП влечет за собой устойчивость к другим ПТП. Особенно часто перекрестную ЛУ отмечают внутри группы аминогликозидов.