2019_04 Терапия гемофилии А

емофилия А – врожденное заболевание

Еще в

начале прошлого века

гемофилия

системы гемостаза, характеризующееся

не диагностировалась, и больные умирали от крово-

снижением содержания в крови фактора свер-

течений. В

1934 году было продемонстрировано

тывания крови VIII (FVIII), что приводит к наруше-

кровоостанавливающее

действие

переливания

Г

нию процесса свертывания крови и, следовательно,

плазмы крови, что дало стимул и соответствующее

кповышеннойкровоточивости.Распространенность

направление последующим изысканиям. Открытие

гемофилии А составляет 1 случай на 10 000 лиц

в 1939 г. Brinkhouse K. антигемофильного глобу-

мужского пола. Около 70% больных имеют тяжелую

лина [1], названного впоследствии FVIII, быстро

форму заболевания, для которой характерны частые

привело к осознанию необходимости заместитель-

спонтанные кровотечения в суставы, мышцы,

ной терапии при гемофилии. Первоначально лече-

мягкие ткани и реже – в другие органы.

ние проводилось только

по факту кровотечения,

ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ

и дефицит FVIII возмещали введением цельной

прошли несколько этапов развития, заключающихся

крови,плазмы,апосле1964года–криопреципитата.

сначала в минимизации, а затем и в полном исклю-

Этот подход в определенной степени обеспечивал

чении использования компонентов плазмы крови

кровоостанавливающее действие, но со временем

человека и животных на разных этапах производ-

он повлек за собой весьма драматические осложне-

ственного процесса.

ния – инфицирование вирусом гепатита С и вирусом

Препараты первого поколения содержали челове-

иммунодефицита человека. В 80-х годах прошлого

ческий сывороточный альбумин и контактировали

века практически половина всех пациентов с гемо-

с веществами животного происхождения в процессе

филией в США и ряде других стран оказались инфи-

производства. В препаратах второго поколения

цированы ВИЧ.

готовая лекарственная форма уже не содержала

Развитие технологии фракционирования плазмы

альбумин в качестве вспомогательного вещества.

крови человека, начавшееся после 1944 года,

В препаратах третьего поколения контакт с веще-

привело к созданию монокомпонентных препара-

ствами животного происхождения и компонентами

тов FVIII, позволивших целенаправленно воспол-

донорскойплазмыисключеннавсехэтапахпроцесса

нять дефицит данного фактора. Не менее важным

производства [2].

достижением явилось внедрение в процесс произ-

Современные технологии производства рекомби-

водства технологии обработки плазмы сольвентом

нантныхпрепаратовнетолькоисключаютрискпере-

и детергентом с целью инактивации и элиминации

дачи гемотрансмиссивных инфекций, но и служат

вирусов, что радикально снизило риск передачи

основой для создания препаратов FVIII пролонги-

трансмиссивных инфекций. Необходимо подчер-

рованного действия за счет применения технологии

кнуть, что монокомпонентные препараты факторов

пегилирования (конъюгация молекулы FVIII с поли-

свертывания крови, произведенные из плазмы крови

этиленгликолем), технологии fusion – образования

человека, в соответствии с требованиями фармако-

ковалентной связи молекулы фактора с белковой

пеи США или Европейской фармакопеи, являются

молекулой, имеющей длительный период полувы-

высоко безопасными, и риск передачи известных

ведения, например, с Fc фрагментом иммуногло-

на сегодняшний день гемотрансмиссивных инфек-

булина или с молекулой альбумина, а также ряда

ций минимален.

других технологий [3].

Улучшение медицинской помощи больным гемо-

FVIII – неэнзиматический кофактор активирован-

филией А предполагает проведение регулярной

ного фактора IX (FIXa), который на поверхности

заместительной терапии, с повышением активно-

фосфолипидной мембраны при протеолитической

сти дефицитного фактора у пациентов более 1-5%,

активации образует с FIXa плотный нековалент-

чтотребует,всвоюочередь,постоянногоувеличения

ный комплекс, в который дополнительно вклю-

объемов производства препаратов FVIII, при повы-

чается молекула X (FX), активируемая FIXa. FX

шающихся требованиях к качеству и вирусной безо-

покидает комплекс после активации и запускает,

пасности конечного продукта. Новый этап в лечении

в свою очередь, реакцию превращения протромбина

пациентов с гемофилией был открыт с появлением

в тромбин (FII в FIIa), который превращает фибри-

рекомбинантных технологий, которые обеспечи-

ноген в основной компонент тромба – фибрин.

вают высочайший уровень вирусной безопасности

Тройной комплекс факторов свертывания FIXа,

и гарантируют независимость производства препа-

FVIIIa и FX, связанных с фосфолипидной мембра-

ратов факторов свертывания крови от сбора плазмы

ной (теназный комплекс или «теназа»), представ-

крови человека. Плазма является источником полу-

ляет собой основной элемент петли положитель-

чения не только белков – факторов свертывания

ной обратной связи в каскаде свертывания крови.

крови, но и других белковых молекул, в том числе

ВтеназномкомплексеFVIIIaобеспечиваетусиление

и тех, для которых не разработаны рекомбинантные

в 50 раз каталитической эффективности малоактив-

технологии, например, иммуноглобулинов. Сбор

ной протеиназы FIXa. Подобное усиление обуслов-

плазмы, зависимый от развития донорства и работы

лено прежде всего изменением конформации

центров плазмафереза, является сложным и доро-

активного сайта FIXa при связывании с FVIIIa [4].

гостоящим процессом, поэтому всегда существует

Гомолог FVIII – фактор V – аналогичным образом

риск возникновения дефицита плазмы – ценнейшего

потенцирует активность FXa в составе комплекса

биологического материала.

протромбиназы с коэффициентом усиления ката-

С точки зрения процесса производства, препа-

литической эффективности в 240 раз. Период полу-

раты рекомбинантных факторов свертывания крови

жизни природного FVIII в кровотоке составляет

ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ

и достижения нулевой годовой частоты крово-

несмотря на минимальную годовую частоту крово-

течений для обеспечения сохранности суставов.

течений – медиана 0,2. Не меньший интерес вызы-

Логичным итогом

многочисленных исследований

вает и тот факт, что в целом в обеих группах наблю-

явилась позиция Всемирной организации здраво-

далась слабая корреляция между

гемартрозами

охранения и Всемирной федерации гемофилии,

и оценками состояния суставов пЯТ (коэффици-

которые в 1994 году рекомендовали профилактиче-

ент корреляции r=0,14). Таким образом, резуль-

скую заместительную терапию как стандарт лече-

таты исследования не только убедительно дока-

ния детей с тяжелой формой гемофилии [10]. Затем

зали преимущество профилактики перед терапией

Медицинский и научный совещательный орган

по требованию в сохранении здоровья суставов,

(MASAC) при Национальном фонде гемофилии

но и послужили стимулом для дальнейшего изуче-

(NHF) США рекомендовал раннее начало профилак-

ния возможных причин, приводящих к формиро-

тики – в возрасте 1-2 лет у детей с тяжелой формой

ванию артропатии. Наличие сохранных суставов

гемофилии А [11].

у 45% детей в группе терапии по требованию можно

Роль

раннего

профилактического лечения

объяснить, во-первых, предположительно более

в обеспечении здоровья суставов была подтверж-

длительным периодом полувыведения FVIII у этих

дена рандомизированным контролируемым иссле-

пациентов, благодаря чему активность фактора все

дованием, в котором профилактический режим

время остается на уровне ≥1%, во-вторых, недоста-

сравнивали с режимом по требованию [13]. В иссле-

точной длительностью наблюдения, составившей

дование были включены мальчики с тяжелой и сред-

49 месяцев (медиана). Если наблюдение за детьми

нетяжелой формой гемофилии А, которым замести-

было бы продолжено, нарушения структуры хряще-

тельная терапия рекомбинантным препаратом FVIII

вой и костной ткани суставов неизбежно были бы

быланачатаввозрастеот6до30месяцев(всреднем,

выявлены у большинства пациентов.

18 месяцев) и продолжалась до достижения возраста

В дальнейшем стало понятно, что в поддержании

6 лет. Дети в анамнезе могли иметь ≤2 гемар-

здоровья суставов у детей с гемофилией, помимо

трозов в коленные, голеностопные или локтевые

отсутствия клинически явных гемартрозов, боль-

суставы, но при этом отсутствие патологии суставов

шую роль играет отсутствие субклинических гемар-

на момент включения в исследование подтвержда-

трозов, то есть неявных кровоизлияний в сустав,

лось МРТ-исследованием. В группе профилактики

которые пациент никак не ощущает. Сегодняшние

было 32, в группе терапии по требованию – 33 паци-

знания о фармакокинетике препаратов FVIII и высо-

ента. Профилактику проводили полноцепочечным

кой межиндивидуальной вариабельности значений

рекомбинантным препаратом FVIII в дозе 25 МЕ/кг

периода полувыведения [14] позволяют объяс-

массы тела через день. Лечение было эффективным:

нить результаты исследования Manco-Johnson MJ,

годовое число гемартрозов на 1 пациента составило

et al. (2007). Если активность фактора становится

0,63 ± 1,35 (среднее ± стандартное отклонение)

менее 1% и сохраняется достаточно длительно, риск

или 0,2 (медиана). В группе терапии по требованию

кровотечений повышается более, чем на 40% [15].

для лечения гемартроза назначали сначала 40 МЕ/кг,

Таким образом, проведение адекватной профилак-

а затем по 20 МЕ/кг через 24 и 72 ч. Также роди-

тики, с точки зрения соблюдения дозы и частоты

телям

объясняли

целесообразность продолжения

введения – необходимое, но не достаточное усло-

введения препарата FVIII в дозе 20 МЕ/кг через

вие успешного лечения. Необходимо, чтобы актив-

день, до полного исчезновения боли и восстановле-

ность FVIII постоянно была не менее 1% – и это при

ния движений, в течение максимум 4 недель.

самом низком уровне физической активности паци-

Профилактическое лечение продемонстрировало

ента [16]. Для пациентов, ведущих малоподвиж-

существенно более высокую эффективность: отно-

ный образ жизни, целевая активность FVIII должна

сительныйрискповреждениясуставовбылв6,1раза

составлять 1-3%; при умеренной физической актив-

ниже в группе профилактики, по сравнению с груп-

ности пациента – 3-5%. При тяжелых физических

пой терапии по требованию. По результатам заклю-

нагрузках, а также при сопутствующих заболева-

чительной МРТ суставов, у 93% детей из группы

ниях, повышающих риск кровотечений, целевые

профилактики суставы были полностью сохранны,

значения активности FVIII составляют 15% [17].

в то время как в группе терапии по требованию

По достижении взрослого возраста, профилакти-

этот показатель составил 55% (р=0,006). В группе

ческое лечение рекомендуется продолжать, так как

профилактики у 2-х детей (7%) было выявлено

всегда существует опасность травматических крово-

повреждение хрящевой и костной ткани суставов,

течений, а тяжесть гемофилии

с возрастом

ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ

(95% доверительный интервал 1,6 – 3,9), а частота

9.

Aledort LM, Pettersson H, Haschmeyer RH. The orthopedic

«леченныхкровотечений»–1,5(95%доверительный

outcome study group. A longitudinal study of orthopedic

интервал 0,9–2,5)

[33]. Таким образом,

за период

outcomesforseverefactorVIIIdeficienthemophiliacs.JIntMed

продолжительностью 1 год происходит приблизи-

1994; 236: 391–399.

10.

Lusher JM. Considerations for current and future management

тельно 1 кровотечение, которое не лечится. Чтобы

of haemophilia and its complications. Haemophilia.

оценить последствия такого рода нелеченных крово-

1995;1:2–10.

течений,

целесообразно периодически

проводить

11.

Berntorp E, Boulyjenkov V, Brettler D. Modern treatment of

ультразвуковое или МРТ-исследование суставов.

haemophilia. Bull World Health Organ. 1995;73:691–701.

12.

Fischer K, van der Bom JG, Mauser-Bunschoten E. The

Эти методы обладают наибольшей диагностической

effects of postponing prophylactic treatment on long-term

ценностьюипозволяютвыявитьнарушениявструк-

outcome in patients with severe hemophilia. Blood

туре костной и хрящевой ткани, а также изменения

2002;99(7):2337–2341.

мягких

тканей.

Современный метод

мышечно-

13.

Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, Riske B, Hacker

скелетного ультразвука (MSKUS) с использова-

MR, Kilcoyne

R, Ingram JD, Manco-Johnson ML, Funk S,

Jacobson L, Valentino LA, Hoots WK, Buchanan GR, DiMichele

нием допплера и сонопальпации дает возможность

D, Recht M, Brown D, Leissinger C, Bleak S, Cohen A, Mathew

дифференцироватькровоизлияниевполостьсустава

P.,et al. Prophylaxis versus Episodic Treatment to Prevent

от

серозного выпота

[34]. С учетом общеприня-

Joint Disease in Boys with Severe Hemophilia. NEJM 2007;

той модели домашнего лечения, актуальным явля-

357(6):535–544.

14.

Collins PW. Personalized prophylaxis. Haemophilia.

ется разработка максимально четких рекомендаций

2012;18(suppl 4):131–135.

по

дополнительному

использованию

препарата

15.

Collins PW, Blanchette VS, Fischer K, Bjorkman S., Oh M,

FVIII в случае возникновения кровотечения у паци-

Fritsch S, Schroth P, Spotts G,Astermark J, Ewenstein B. Break-

ентов, получающих «нефакторную» терапию, в том

through bleeding in relation to predicted factor VIII levels in

числе при выполнении оперативных вмешательств.

patients receiving prophylactic treatment for severe hemophilia

A. J Thromb Haemost 2009; 7:413–420.

Появление новых препаратов для лечения гемо-

16.

Collins PW, Bjorkman S., Fischer K, Blanchette VS, Oh M,

филии А и ингибиторной гемофилии требует от

Schroth P, Fritsch S, Casey K, Spotts G, Ewenstein BM. Factor

врача еще более четкой клинической оценки состо-

VIII requirement to maintain a target plasma level in the

яния пациента, применения индивидуализирован-

prophylactic treatment of severe hemophilia A: influences of

ного подхода к выбору терапии и её коррекции,

variance in pharmacokineticsand treatment regimens. J Thromb

Haemost. 2010;8(2):269–275.

мониторирования

эффективности и безопасности

17.

Iorio A, Iserman E, Blanchette V, Dolan G, Escuriola-

терапии. Новые требования предъявляются к лабо-

Ettingshausen C, Hermans C, Negrier C, Oldenburg J,

раторной оценке состояния гемостаза. Таким обра-

Reininger A, Rodriguez-Merchan EC, Spannagl M, Valentino

зом, следует неустанно работать над повышением

LA, Young G,

Steinitz-Trost KN,

Gringeri

A. Target plasma

factor levels

for personalized

treatment

in haemophilia:

квалификации врачей и развитием междисципли-

a Delphi consensus statement. Haemophilia. 2017;23(3):

нарного взаимодействия.

e170–e179.

Литература

18.

Skolnick AA. Hemophilia Foundation recommends prophylactic

use of clotting factors. JAMA. 1994; 272:1153–1154.

1.

Current and future issues in hemophilia care. Edited by

19.

Pipe SW, Valentino LA. Optimizing outcomes for patients with

Rodriguez-Merchan EC, Valentino LA. By John Wiley & Sons,

severe haemophilia A. Haemophilia. 2007;13(Suppl 4):1-16.

Ltd. 2011, p.3.

20.

Bjorkman S. Limited blood sampling for pharmacokinetic dose

2.

Shapiro AD. Anti-hemophilic factor (recombinant), plasma/

tailoring of FVIII in the prophylactic treatment of haemophilia

albumin-free method (octocog-alpha; ADVATE®) in the

A. Haemophilia 2010; 16: 597–605.

management of hemophilia A. Vascular health and risk

21.

Bjorkman S. Evaluation of the TCI Works Bayesian computer

management. 2007; 3(5):555–565.

program for estimation of individual pharmacokinetics of FVIII.

3.

Kaufman RJ, Powell JS. Molecular approaches for improved

Haemophilia 2011; 17: e239–e340.

clottingfactorsforhemophilia.Blood.2013;122(22):3568–3574.

22.

Bjorkman S, Oh M, Spotts G. Population pharmacokinetics of

4.

KimM.,O’CallaghanP.M.,DromsK.A.,JamesD.C.Biotechnol.

recombinant factor VIII: the relationships of pharmacokinetics

Bioengin. 2011;108(10):2434–2446.

to age and body weight. Blood 2012; 119:612–618.

5.

Nogami K., Wakabayashi H., Fay P.J. Biol Chem. 2003;

23.

Khawaji M, Akesson K, Berntorp E. Long-term prophylaxis in

278(19):16502–16509.

severe haemophilia seems to preserve bone mineral density.

6.

Nilsson IM, Berntorp E, Lofqvist T, Pettersson H. Twenty-

Haemophilia 2009;15:261–266.

five years’ experience of prophylactic treatment in severe

24.

Booth J, Lu M, Gallo D. Increased risk of adverse bone health

haemophilia A and B. J Intern Med. 1992;232:25–32.

outcomesinpeoplewithbleedingdisorders.Blood2016;128:250.

7.

Lofqvist T, Nilsson IM, Berntorp E, Pettersson H. Haemophilia

25.

Larson EA, Taylor JA. Factor IX-deficient mice have decreased

prophylaxis in young patients – a long-term follow-up. J Intern

skeletal health. Blood 2016;128:559.

Med. 1997;241:395–400.

26.

Callaghan MU, Sidonio R, Pipe SW. Novel therapeutics

8.

PetterssonH,AhlbergAI,NilssonIM.Aradiologicclassification

for hemophilia and other bleeding disorders. Blood.

of hemophilic arthropathy. Clin Orthop 1980; 149: 153–159.

2018;132(1):23–30.

ЛЕЧЕНИЕ и ПРОФИЛАКТИКА / Том 9 · № 4 · 2019

27.

Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, Schmitt C, Callaghan MU,

30.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного

Young G, Santagostino E, Kruse-Jarres R, Negrier C, Kessler

препарата

Гемлибра.

04-04-19.

Регистрационный

C, Valente N, Asikanius E, Levy GG, Windyga J, Shima M.

номер ЛП–005110.

Emicizumab prophylaxis in hemophiliaAwith inhibitors. N Engl

31.

Pasi KJ. Fitusiran, an Investigational RNAi Therapeutic

J Med. 2017 Aug 31;377(9):809–818.

Targeting Antithrombin for the Treatment of Hemophilia.

28.

Pasi KJ, Rangarajan S, Georgiev P. Targeting of antithrombin

Haemophilia. 2016;22(Suppl 4).

in hemophilia A or B with RNAi therapy. N Engl J Med. 2017;

32.

Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика.

377(9):819–828.

Москва. Медицина, 1985. 464 с.

29.

Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U. Safety and

33.

Mahlangu J, Oldenburg J, et al. Emicizumab Prophylaxis in

pharmacokinetics of

anti-TFPI antibody

(concizumab)

Patients Who Have HemophiliaA without Inhibitors. New Eng J

in healthy volunteers

and patients with

hemophilia:

Med. 2018; 379(9):811–822.

a randomized first human dose trial. J Thromb Haemost.

34.

WyseureT,MosnierLO,vonDrygalskiA.AdvancesandChallenges

2015; 13(5):743–754.

in Hemophilic Arthropathy. Semin Hematol. 2016; 53(1): 10–19.