Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Травень В.Ф. - Органическая химия. В 3 т. Т. 2

..pdf
Скачиваний:
1188
Добавлен:
02.10.2020
Размер:
4.05 Mб
Скачать

Реакции ипсо-замещения

91

РЕАКЦИИ ИПСО-ЗАМЕЩЕНИЯ

Обсуждая синтетические возможности реакций электрофильного замещения в производных бензола, следует обратить внимание на реакции так называемого ипсо-замещения, нередко сопровождающие нормальный ход реакций SEAr. Особенностью реакций ипсо-замещения является то, что электрофильной атаке в ароматическом субстрате подвергается не связь С—Н, а связь С—R, где R — заместитель, ранее введенный в бензольное кольцо. В качестве заместителей, удаляемых при ипсо-замещении, можно отметить сульфогруппу, алкильные группы, атомы галогенов, ацильные и карбоксильную группы.

Ниже приведены примеры реакций ипсо-замещения.

В реакции нитрования [12, 13]:

CH3

 

 

 

 

 

 

 

 

CH3

 

 

 

 

 

 

 

 

NO2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OCH3

 

 

 

 

 

 

OCH3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CH(CH3)2

 

 

 

 

 

 

 

 

NO2

 

2-изопропил-5-метиланизол

 

 

 

 

2-нитро-5-метиланизол

C(CH3)3

 

 

 

 

C(CH3)3

 

 

 

 

 

 

NO2

 

 

(20%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

C(CH3)3

 

 

 

 

NO2

 

 

OCH3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OCH3

 

CH3O

OCH3

NO2

 

 

CH3O

OCH3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

COCH3

 

 

 

 

 

 

NO2

 

3,4,5-триметоксиацетофенон

 

 

 

 

3,4,5-триметоксинитробензол

 

Br

 

 

 

 

 

 

 

 

Br

 

 

 

 

 

 

HNO3 + H2 SO4

 

 

 

(34%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Br

NO2

92

 

 

 

 

 

 

Для углубленного изучения

В реакции бромирования [14, 15]:

 

 

 

 

OH

 

OH

Br

 

Br

Br

 

Br

 

 

 

Br

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

COOH

 

Br

3,5-дибром-4-гидрокси-

2,4,6-трибромфенол

бензойная кислота

 

 

 

К числу реакций ипсо-замещения следует относить и реакции протолиза замещенных бензолов, в которых под действием протона как электрофила от производного бензола отщепляется находящийся в нем заместитель. С одной из таких реакций, а именно с десульфированием бензолсульфокислоты, мы уже встречались в разд. 9.2.2.

Известны также реакции дезалкилирования алкилбензолов действием хлорида алюминия и хлороводорода, а недавно обнаружены примеры протодебромирования. Нагреванием при высокой температуре замещенных бромбензолов в присутствии смеси бромоводорода с уксусной кислотой удается гладко отщепить атом брома. Реакция протекает с высокой избирательностью: из полизамещенного бензола удаляется атом брома, находящийся в орто- и пара-положениях к сильному ориентанту I рода [16].

 

OH

 

OH

Cl

 

Br

 

Cl

 

 

HBr + CH3COOH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(фенол, t)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NO2

 

NO2

2-бром-4-нитро-6-хлорфенол

4-нитро-2-хлорфенол (60%)

NH2

Br Br

Br

Br

NH COCH3

1. HBr + CH3COOH

(фенол, t)

2. (CH3CO)2O

Br

2,3,4,6-тетраброманилин

3-бромацетанилид (92%)

Анилин и фенол в этих реакциях выполняют роль акцепторов, связывающих электрофильный бром.

Реакции ипсо-замещения под действием протона находят применение при получении замещенных бензолов заданного строения. При этом заместитель, способный к ипсо-замещению, вводят в бензольное ядро на одном из начальных этапов многостадийного синтеза. Как правило, этот замести-

Реакции ипсо-замещения

93

тель обеспечивает согласованную ориентацию заместителей в получаемом производном бензола. С этим производным проводят необходимые реакции, после чего соответствующий заместитель удаляют. Далее приведены примеры таких синтезов. В этих синтезах ипсо-удаляемый заместитель выполняет в бензольном ядре роль защитной группы.

Получение о-бромэтилбензола:

 

 

 

 

CH2CH3

CH2CH3

CH2

 

CH2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

H3PO4

 

 

 

 

 

H2SO4

 

 

 

 

 

Br2, Fe

 

 

 

 

 

t

 

 

 

 

t

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

этилбензол

SO3H

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

этилбензол-4-сульфокислота

 

 

 

 

 

 

 

 

CH2CH3

 

 

 

 

CH2CH3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Br

H2SO4 , 50%

 

 

Br

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

t

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SO3H

 

 

 

 

2-бром(этил)бензол

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2-бром(этил)-4-сульфокислота

В данном синтезе роль защитной группы выполняет сульфогруппа. Ее вводят для требуемой ориентации последующей реакции электрофильного бромирования, а затем удаляют.

Получение 2-метилбензофенона:

CH3

CH3

CH3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

COC6H5

 

 

(CH3)3CCl

 

 

 

C6H5COCl

 

 

 

AlCl3

 

 

 

 

 

AlCl

 

 

 

 

AlCl3

 

 

 

 

C6H5

3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

толуол

C(CH3)3

C(CH3)3

 

 

 

 

 

 

4-трет-бутил-

2-метил-5-трет-

 

 

 

 

толуол

бутилбензофенон

CH3

COC6H5

2-метилбензофенон

В этом синтезе функцию защитной группы выполняет трет-бутильная группа. Ее вводят, чтобы защитить реакционноспособное пара-положение от действия ацилирующего агента, после чего удаляют.

94

 

 

 

 

 

 

 

 

Дополнения

Получение 2,6-дихлоранилина:

 

 

 

 

 

NH2

 

NH2

 

 

 

NH2

 

 

NaClO3

 

Cl

Cl

Cl

 

Cl

 

 

 

 

 

 

HBr + CH3COOH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HCl

 

 

 

 

(анилин, t)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Br

 

Br

 

 

2,6-дихлоранилин

 

 

 

 

 

 

 

 

п-броманилин

4-бром-2,6-дихлоранилин

 

(86%)

К этому синтезу необходимо сделать следующее пояснение. Оптимальная схема получения п-броманилина обсуждается в т. III, разд. 23.4.3, а смесь хлората натрия и НСl на первой стадии следует рассматривать как источник хлора, который и выполняет роль электрофильного агента.

Задача 9.7. Предложите оптимальный путь синтеза 4-бром-2-нитроэтилбензола, исходя из бензола.

Задача 9.8. Запишите уравнения реакций, с помощью которых из анизола можно полу-

чить следующие соединения:

 

 

а) 2-бром-4-нитроанизол;

б) 4-бром-2-нитроанизол;

в) п-метоксистирол.

Дополнения!

МЕТАБОЛИЗМ. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ТОКСИЧНОСТЬ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Почему многие производные бензола являются ценными лекарствами и биологически активными соединениями, а сам бензол исключительно токсичен? Один из факторов, определяющих уровень токсичности того или иного органического соединения, попавшего в организм человека, зависит от способности этого соединения к превращениям в физиологических условиях.

Процесс превращений органических и биоорганических субстратов, ко-

торый поддерживает нормальное функционирование живого организма, называют метаболизмом. Такими субстратами являются в том числе и био-

логически активные соединения, постоянно образующиеся и трансформирующиеся в организме. В частности, можно говорить о метаболизме углеводов как о биохимическом цикле, поддерживающем энергетический

потенциал организма (см. т. III, гл. 26). Процессы метаболизма углеводов, белков и липидов относят к первичным метаболическим процессам. Эти про-

цессы протекают по общим механизмам во многих живых организмах и определяются едиными элементами генетического кода этих организмов.

В этом разделе мы остановимся подробнее на метаболизме посторонних органических субстратов (так называемых ксенобиотиков), т. е. попавших в

Метаболизм. Фармакологические свойства и токсичность…

95

живой организм орально или через органы дыхания в качестве различных

пищевых добавок, стимуляторов, лекарств, а также веществ, загрязняющих окружающую среду. Метаболические процессы такого рода называют вторичными. Они также крайне важны для химика, поскольку специфичны

для каждой группы веществ. В частности, знание путей трансформации лекарств помогает химику правильно определить стратегию органического синтеза, направленного на получение веществ с требуемыми фармакологическими свойствами.

Конечно, требования к метаболизму лекарств и токсических веществ, попавших в организм с табачным дымом или выхлопными газами автомобилей, неодинаковы. Как правило, лекарства должны обладать пролонгированным действием и не подвергаться быстрому метаболизму. Напротив, желательно, чтобы токсические вещества, попавшие в наш организм, как можно быстрее претерпевали метаболические превращения и были выведены из него. Знание природы метаболических процессов ксенобиотиков как раз и позволяет правильно оценивать степень их токсичности и принимать необходимые меры предосторожности.

Способность органических веществ к метаболизму зависит от многих факторов. Сравним для примера структурные формулы бензола, бензойной кислоты и толуола:

COOH CH3

бензол

бензойная

толуол

 

кислота

 

Не так уж велики структурные различия у молекул этих веществ. Однако если попадание бензола в организм человека должно быть категорически исключено вследствие его высокой токсичности, то бензойная кислота разрешена для применения в качестве консерванта ряда пищевых продуктов. Причина заключается в том, что бензойная кислота, попадая в организм человека, в нем не задерживается. Она растворяется в воде и быстро выводится. Напротив, бензол в организме не претерпевает быстрых превращений, накапливается в нем, вызывая тяжелые поражения печени и крови. Кстати, именно по причине способности к метаболизму толуол на несколько порядков менее опасен, чем бензол. Толуол в организме сравнительно быстро окисляется и превращается в бензойную кислоту.

Только некоторые лекарства выводятся из организма неизменными. Большинство лекарственных средств подвергается метаболизму. Метаболические реакции протекают в печени, почках, кишечнике. В этих реакциях участвуют многочисленные ферменты. И хотя пути метаболизма органических соединений в живом организме во многом зависят от тех физиологических условий, в которых протекают соответствующие биохимические реак-

96

Дополнения

ции, тем не менее главные пути трансформации определяются, конечно, общими принципами реакционной способности органических соединений.

Повышение гидрофильности ксенобиотика представляет собой основное направление метаболических реакций, поскольку гидрофильные соединения, обладающие хорошей растворимостью в водных средах, легко выводятся из организма. К такому же результату ведут и окислительные процессы, относящиеся к N- и S-окислению, дезаминирование, гидроксилирование с образованием спиртов и фенолов, О- и N-дезалкилирование. Большая часть лекарственных средств содержит функциональные группы, способные к указанным превращениям. Например, гидрофильность парацетамола повышается в результате его превращения в организме в глюкоуронид и эфир серной кислоты.

NHCOMe

NHCOMe

 

NHCOMe

 

 

 

O

COOH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OH

O

OH

OSO2OH

парацетамол

 

 

OH

эфир серной кислоты

 

 

 

OH

 

 

 

 

 

и парацетамола

глюкоуронид парацетамола

Один из важнейших процессов метаболизма, связанный с окислением первичных спиртов до альдегидов, рассмотрен в гл. 16 (разд. «Дополнения»)

на примере метаболизма этанола.

Отметим еще одну особенность метаболизма лекарств. Метаболиты — продукты метаболизма — в ряде случаев оказывают более сильный фармакологический эффект, нежели собственно лекарство. В этом отношении характерен пример с дофамином. Известно, что некоторые серьезные заболевания человека (например, болезнь Паркинсона) связаны с недостатком дофамина в мозге.

 

NH2

 

 

NH2

 

 

 

 

COOH

HO

 

HO

 

OH дофамин

 

 

OH L-ДОФА

Собственно дофамин, однако, в качестве лекарства применяться не может, поскольку он не обладает способностью проникать через биологические мембраны. Такой способностью обладает аминокислота L-ДОФА (дигидроксифенилаланин). Ее и применяют в качестве лекарственного препарата. Подвергаясь в ходе метаболической трансформации декарбоксилированию, эта кислота превращается в метаболит дофамин, который и вызывает фармакологический эффект.

Глава 10. АЛКИЛ- И АЛКЕНИЛБЕНЗОЛЫ

Этой главой, посвященной алкил- и алкенилбензолам, мы начинаем изучение химии производных бензола. Рассмотрим сначала общие вопросы их но-

менклатуры.

10.1.НОМЕНКЛАТУРА ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОЛА

Как уже отмечалось, ароматические углеводороды называют аренами и обозначают Ar–H. В этом обозначении Ar — арил, одновалентный остаток арена. Аналогично бензол обозначают Ph–H; при этом одновалентный остаток бензола С6Н5– называют фенилом и обозначают Ph. Производные бензола называют с указанием названия и положения заместителей в бензольном кольце:

NO2

C(CH3)3

Br

нитробензол

трет-бутилбензол

бромбензол

Ряд монозамещенных бензолов имеют тривиальные названия, которые используются и в номенклатуре ИЮПАК:

 

 

 

O

 

O

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

COOH C

NH2

NHCCH3

 

O

OH

CHO

 

 

 

CH3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

C

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

бензойная

ацето-

анилин

ацет-

бензофенон

фенол

бенз-

кислота

фенон

 

 

анилид

 

 

 

 

 

 

альдегид

98

Глава 10. Алкил- и алкенилбензолы

Дизамещенные бензолы могут быть названы с применением нумерации атомов углерода бензольного кольца (которая по системе ИЮПАК начинается со старшего заместителя) или с использованием приставок орто- (о-), мета- (м-) или пара- (п-). Заместители нумеруют в таком направлении, чтобы сумма номеров была наименьшей.

 

X

 

X

 

 

 

 

X

 

 

 

 

X

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

орто-дизамещенные

мета-дизамещенные

 

X

бензолы

 

бензолы

пара-дизамещенные

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

бензолы

 

CH3

 

NO2

 

NH2

 

1

 

 

Br

3

 

 

 

 

1

 

 

6

2

4

2

6

2

 

 

 

 

5

 

 

3

 

5

 

1

5

 

 

3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cl

 

 

 

 

4

 

 

 

6

 

 

 

4

 

 

2-бром-1-метилбензол

3-нитро-1-хлорбензол

 

Cl

(2-бромтолуол,

(м-нитрохлорбензол)

1-амино-4-хлорбензол

о-бромтолуол)

 

 

 

 

(п-хлоранилин)

Нумерацию атомов углерода бензольного кольца применяют и для полизамещенных бензолов:

 

OCH3

 

 

OH

 

 

1

 

 

NO2

 

1

 

 

Br

6

2

6

2

 

 

 

 

 

 

 

 

5

4

 

3

 

5

4

 

3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NO2

 

 

CH3

 

 

1-метокси-

2-бром-1-нидрокси-

2,4-динитробензол

4-метилбензол

(2,4-динитроанизол)

(2-бром-4-метилфенол)

При наличии сложного заместителя его можно рассматривать как главную цепь, а бензольное кольцо считать заместителем:

4

 

 

 

 

 

CH3 3

2

 

1 O

C

 

 

CH

 

C

 

 

 

 

 

 

 

H

3-фенил-2-бутеналь

10.2. Алкилбензолы

99

10.2.АЛКИЛБЕНЗОЛЫ

Некоторые наиболее важные представители алкилбензолов показаны ниже. Даны их названия по номенклатуре ИЮПАК и тривиальные названия (в скобках).

CH3

 

 

 

CH3

 

CH3

 

 

 

CH3

 

 

 

 

 

1

 

 

CH3

1

 

 

 

1

 

 

 

 

 

 

6

 

 

2

6

 

2

6

 

 

 

 

2

 

 

 

5

 

 

 

5

 

3

5

 

 

 

 

3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3

 

 

CH3

 

 

 

 

 

 

 

 

4

 

 

 

4

 

 

4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CH3

 

метилбензол

1,2-диметилбензол 1,3-диметилбензол

1,4-диметилбензол

(толуол)

(о-ксилол)

 

(м-ксилол)

(п-ксилол)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CH3

1

2

 

3

C H

CH

 

CH

 

CH

CH CHCH

 

 

2

 

5

3

 

 

 

 

3

1

 

 

 

2

 

 

3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2

 

 

CH3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CH

5

 

3 CH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3

4

 

3

 

 

 

 

 

 

этилбензол

изопропилбензол 1,3,5-триметилбензол

 

 

2-метил-

 

 

 

(кумол)

 

(мезитилен)

1-фенилпропан

10.2.1.Способы получения

Промышленное производство алкилбензолов имеет в мире значительные объемы. Например, в 2004 г. в США было произведено 5,8 млн тонн этилбензола, 3,7 млн тонн кумола и 5,4 млн тонн стирола. Для получения алкилбензолов применяют несколько способов.

Ароматизация алканов

Эта реакция имеет промышленное значение и служит одним из основных источников ароматических углеводородов. В ходе реакции линейные алканы подвергаются циклизации и дегидрированию в присутствии гетерогенных катализаторов на основе оксидов алюминия и хрома при высокой температуре:

 

Cr2O3/Al2O3

 

CH3

CH3(CH2)5CH3

 

+ 4H2

450—500 °C

 

 

 

гептан

толуол

100

Глава 10. Алкил- и алкенилбензолы

Алкилирование бензола

Каждая из перечисленных ниже реакций реализуется в промышленности в значительных масштабах и служит источником этилбензола и кумола. При алкилировании бензола алкенами и спиртами в качестве кислотного катализатора применяют хлористый алюминий, фосфорную или серную кислоту. Эти реакции проводят при умеренном нагревании:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

H3PO4

 

C2H5

 

 

 

+ CH2

 

 

CH2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

бензол

этилен

 

 

 

 

 

этилбензол

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CH3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CH

 

 

 

+ CH

 

 

CH

 

 

CH

H

 

CH3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3

 

 

 

 

 

 

 

2

 

 

 

 

 

бензол

 

 

пропилен

 

 

 

кумол

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CH3

 

 

 

 

 

 

 

OH

 

 

 

 

 

 

CH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

H

 

CH3

 

 

 

+ CH

 

 

CH

 

 

CH

 

+ H2O

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3

 

 

 

 

 

 

 

3

 

 

 

 

бензол

2-пропанол

 

 

 

кумол

 

Необходимо иметь в виду, что процессы алкилирования (особенно в присутствии хлорида алюминия) могут быть затруднены не только отмеченными ранее изомеризацией алкилирующего агента и полиалкилированием, но и изомеризацией образовавшегося продукта алкилирования.

CH3

 

 

+ (CH3)2CHCl

AlCl3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50 °C

 

 

CH3

 

 

CH3

CH3

 

 

 

 

п-ксилол

 

 

CH(CH3)2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CH3

 

CH(CH3)2

 

 

 

 

CH3

 

 

 

 

1,4-диметил-

1,3-диметил-

2-изопропилбензол

5-изопропилбензол

Соседние файлы в предмете Органическая химия