Маркелова Е.В. Персистирующие вирусные инфекции. этиология и иммунопатогенез

Рис. 3. Древо решений при монотерапии и в сочетании с иммунотропными препаратами у мужчин с РГГ (%).

Л. Н. Ермолина (2007) [27] утверждает, что при ведении беременной женщины с рецидивирующим генитальным герпесом необходимо учитывать, что нарастание концентрации ФНО-а и ИФН-γ повышает риск гибели плода, неблагоприятного исхода беременности. Изменения в иммунной защите женщины во время беременности определяют периоды повышенной чувствительности к внутриклеточным инфекциям, в том числе к вирусу герпеса в гестационные сроки 4-6, 22-24 недели. Методами лечения рецидивирующего генитального герпеса во время беременности, обеспечивающими контроль за инфекцией и коррекцию иммунных и цитокиновых нарушений, являются терапия вифероном и комбинация виферона с противогерпетическим иммуноглобулином. Рекомендуемые схемы терапии: виферон-2 назначают в I триместре (4-5 недель гестации) по 500000 ME 2 раза в день №10, во II триместре (22-23 недели гестации) по 500000 ME 2 раза в день №10 и в III триместре (36-37 недель гестационного периода) по 500000 ME 2 раза в день №20; противогерпетический иммуноглобулин 3,0 мл через день №10 в 4-5 недель беременности и в сроке беременности 22-23 и 36-37 недель в сочетании с вифероном-2 по 5000000 ME 2 раза в день №10. Иммуноориентированная противовирусная терапия с использованием виферона и сочетанием его с противогерпети-

ческим иммуноглобулином определяет клинически стойкую ремиссию, коррекцию исходно нарушенного баланса в системе цитокинов (ИФН-γ, ИЛ-4, ИЛ-13, ФНО-α) и иммунного ответа (нормализация показателей клеточного и гуморального звена CD4+, CD3+, CD16+, D22+, СD95+), усиление местной фагоцитарной активности. Терапия вифероном обеспечила достаточный контроль герпетической инфекции, благоприятный исход беременности, коррекцию показателей иммунного и цитокинового статусов. П.В. Буданов (2004) [11] в качестве превентивной терапии генитального герпеса у беременных также предлагает схему применения виферона. При наличии генитального герпеса в анамнезе показано назначение виферона-2 в 28-30 и 35-36-ю неделю беременности (по 1 свече через 12 ч 10 дней, затем по 1 свече через 12 ч 2 раза в неделю – 10 свечей).

Пациент С., 3 лет. Жалобы на повышение температуры тела до 38,4°С, высыпания на туловище и лице. Анамнез: ребенок болеет ОРВИ 6-7 раз в год (после начала посещения ДОУ с 2 лет). Отдыхал с родителями в Таиланде. Вернулись 2 дня назад. Заболел остро 1 день назад. Объективно: температура тела 38,0°С, кожные покровы бледные, сухие с множественными эритематозно-папулезными элементами на туловище, конечностях, лице. Увеличены периферические лимфоузлы (d = 1-1,2 см), болезненны. Печень и селезенка не увеличены. Стул, диурез не нарушены. Вес ребенка – 20 кг. Клинический анализ крови: СОЭ – 10 мм/час; лейкоциты – 6,8х10х9/л; лимфоциты – 60%; моноциты – 4%. Диагноз: Детская розеола. ДГ – ЧДБ. Рекомендовано: Инозин-пранобекс 500 мг ½ т – 4 раза в день 10 дней; Генферон лайт 125 000 МЕ 2 раза в день 10 дней; Риофлора иммуно Нео 1 кап. утром натощак 1 месяц.

Пациентка А., 15 лет. Жалобы на высыпания на верхней губе, крыльях носа, болезненность, особенно при приеме пищи. Анамнез: высыпания 4-6 раз в год с 12 лет, последний год стали появляться чаще и протекать тяжелее. Этот рецидив 2 дня. Объективно: температура тела 36,6°С. На губах, носогубном треугольнике гиперемия, корочки, на крыльях носа сгруппированные везикулы с серозным содержимым. На слизистых ротовой полости единичные афты, покрытые белым, легко снимающимся налетом, болезненные. В анализах: лейкоциты – 9,6х10/9х9/л; лимфоциты – 48%; моноциты – 8%; нейтрофилы – 46%, эозинофилы – 0. Диагноз: Рецидивирующая НSV инфекция (лабиальный герпес, герпетический стоматит), тяжелое течение. Обострение. Рекомендовано исследовать иммунный статус. Лечение: валацикловир 0,5 – 1 т. 2 раза 10 дней; генферон 500 000 МЕ – 2 раза в день 10 дней; обработка ротовой полости антисептиками; Рио флора иммуно Нео – 1 кап. в день 1 месяц.

Вакцинопрофилактика герпесвирусной инфекции

Вакцинопрофилактика – более эффективная стратегия, направленная на снижение заболеваемости генитальным герпесом. Несмотря на несколько клинических испытаний уже с начала 1920-х годов, нет доказательств безопасности и эффективности действия ни одной вакцины. Иммунотерапевтическая эффективность вакцины против ВПГ-2 зависит от способности развивать антиген-специфический иммунный ответ, который нарушает реактивацию вируса, таким образом, контролируя как рецидивирующие высыпания, так и вирусное выделение [146]. Тот факт, что иммунные механизмы, как правило, контролируют репликацию вируса, можно считать оптимистическим, так как стимуляция таких механизмов может привести к созданию эффективных вакцин и иммунотерапии [248]. Современные медикобиологические исследования заболеваний невозможно представить без применения экспериментального моделирования [114]. В обзоре американских исследователей отражен недавний прогресс расшифровки физиологически важных CD8+ и CD4+ Т-клеточных ответов на ВПГ у людей, а последующий набор данных обсуждается в контексте поиска эффективной вакцины как терапии против уже существующей инфекции и в качестве превентивной терапии [210]. Прогресс в создании безопасной и эффективной вакцины обсуждается. H. Shin et al. (2012) [250] описывают стратегию создания вакцины «prime and pull» у женщин, которая состоит из двух этапов: обычная парентеральная вакцинация для выявления системного Т-клеточного ответа и забор активированных Т-клеток с применением хемокинов для создания долгосрочных пулов, которые опосредуют защитный иммунитет. Таким образом, выбранная стратегия создания вакцины предотвращает распространение ВПГ-2 в сенсорных нейронах и устраняет развитие клинической картины. S. Gorander et al. (2012) [190] испытывали зрелую форму гликопротеина G (MGG-2) ВПГ-2 для иммунизации мышей в виде моноварианта, либо в сочетании с адъювантной вакциной CpG, после чего была проведена провокация во влагалище в виде введения летальной дозы штамма ВПГ-2, исследование показало, что рассматриваемая сочетанная вакцина может явиться перспективной для иммунизации людей. Предложены субъединичные вакцины (гликопротеид+адъювант), живые аттенуированные вакцины с дефектом в гликопротеине, вакцины на основе ДНК (в настоящее время

доведены до этапа клинических испытаний) [31]. Другое исследование было посвящено изучению эпитопов гликопротеинов ВПГ-2, которые обнаруживаются на плазматических мембранах клеток и выступают в качестве антигенных структур для клеточных и гуморальных реакций. Таким образом, только пять эпитопов показали высокую антигенность, это позволило стимулировать выработку антител к ВПГ-2 у мышей, что было подтверждено экспериментальным путем [239]. В исследованииF.Chiuppesietal.(2012)[140]оцениваласьвакцинаВПГ-1 glycoprotein (gB1) против ВПГ-1 и ВПГ-2 у мышей. Ученые установили, что вакцинация gB1 вызвала образование перекрестно-нейтрализую- щих антител и клеточно-опосредованный иммунный ответ, который защитил 100% особей от ВПГ-1 и 75% особей от ВПГ-2 [140]. Важно отметить, что вакцинация предотвратила смерть 83% животных, инфицированных ВПГ-2 такой дозой, которая убила 78% невакцинированных особей [140]. В исследовании M. Scoberne et al. (2013) [146] тестировали вакцину GEN-003/MM-2 с точки зрения способности стимулировать широкий иммунный ответ у мышей и терапевтическую эффективность у зараженных ВПГ-2 свиней. Американские исследователи пришли к заключению, что вакцинация привела к значительному уменьшению распространения и степени тяжести высыпаний у ВПГ-2 инфицированных свиней [146]. Североамериканские ученые показали высокоочищенную версию вакцины против ВПГ-2 ACAM529, которая может быть применима в вакцинировании людей [231]. G. LerouxRoels et al. (2013) [172] провели многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование трехступенчатой коммерческой вакцины против ВПГ-2 у девочек-подростков. Заданные критерии были достигнуты на втором месяце после введения второй дозы вакцины gD2AS04 антиgD-антитела обнаруживались у всех участников, тогда как количество участников с ВПГ-2-нейтрализующими антителами рознилось, таким образом, испытываемая вакцина оказалась иммуногенной и имела клинически приемлемый профиль безопасности при введении в организм ВПГ-1 и ВПГ-2-негативных девочек 10-17 лет [172]. Целью исследования итальянских ученых было изучить возможность интраназальной иммунизации с помощью неионных поверхностноактивных везикул, содержащих либо переработанный гликопротеин B вируса герпеса 1 типа, или полилизин-богатых пептидов для иммунизации мышей против ВПГ [212]. R. Cortesi et al. (2013) [212] пришли к выводу, что вакцинация мышей препаратом гликопротеина B приводит к Th 1-зависимому иммунному ответу и выражается в повышении уровня Ig2a в плазме. Кроме того, интраназальная иммуниза-

ция везикулами гликопротеина B может обеспечить защиту от ВПГ-2. Сенсационная публикация J. Wang et al. (2014) [259] гласит о создании онколитического вируса простого герпеса G47 (∆) delta для лечения гепатоцеллюлярной карциномы человека. Вирус реплицируется в опухолевых клетках, после чего большинство из них регрессируют (>70%). B.A. Stanfield et al. (2014) [142] создали рекомбинантный вирус, содержащий VC2 специфические мутации гликопротена К и мембранного белка UL20, что предотвращало проникновение вируса в аксоны нейронов, но позволяло осуществлять эффективную репликацию. При иммунизации вирусом VC2 мышей была достигнута 100% протекция. При этом количественная ПЦР не обнаружила вирусную ДНК у привитых мышей. Обсуждается вопрос о применении мутантного вируса VC2 в качестве эффективной основы для создания вакцины против ВПГ-1,2. S. Awasthi et al. (2014) [240] сообщают о результатах исследований, проведенных одновременно в двух лабораториях по испытанию вакцины против ВПГ-1 и интравагинального ВПГ-2 у иммунизированных ВПГ-1-срепозитивных морских свинок. В исследовании №1 проводили иммунизацию С2, gD2 или обоими иммуногенами (двухвалентная вакцина), что значительно снизило частоту генитальных поражений, демонстрируя наивысшую защиту. В исследовании №2 иммунизация C2/gD2 животных значительно сократила количество поражений влагалища ВПГ-2 по сравнению с плацебо.

«Витагерпавак» (г. Москва) впервые разработана в России (в мировой практике подобного рода вакцин нет), представляет собой лиофилизированный инактивированный антиген вируса простого герпеса 1 и 2 типов, выращенного на перевиваемой линии клеток почек зеленой мартышки – Vero B, разрешенных ВОЗ в качестве субстрата для производства вирусных вакцин. Пятилетний опыт применения вакцины «Витагерпавак» на территории Российской Федерации выявил высокую эффективность специфической профилактики рецидивов ХГИ. По данным Н.С. Потекаева и М.А. Самгина (кафедра кожных и венерических болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова), после регулярного применения вакцины, у 233 больных рецидивирующим генитальным герпесом наступало удлинение периодов ремиссии заболевания до 1-3 лет, 88 больных обследовались через 5 лет после регулярной четырехлетней вакцинации: полное излечение наблюдалось у 42 человек; значительное улучшение – у 24 человек, что соответствовало 75% больных РГИ. При внедрении вакцины «Витагерпавак» (г. Москва) в практику здравоохранения были проведены шифрованные клинические испытания по утвержденной

Комитетом по этике «Программе государственных клинических испытаний лекарственного препарата «Витагерпавак», вакцина герпетическая культуральная инактивированная сухая». Филогенетический анализ изменений генетических структур вирусов ВПГ-1 (штамм УС) и ВПГ-2 (штамм ВН), содержащихся в вакцине «Витагерпавак» (г. Москва), культивированных на клетках Vero B, показал максимальную схожесть последовательностей вирусов с последовательностями ВПГ из международной базы данных GenBank (Япония). Штаммы УС и ВН, адаптированные к линии клеток Vero B, имели меньше отличий от международных образцов депонированных последовательностей референс-штаммов, чем штаммы, культивированные на других субстратах, в т.ч. ФЭК (фибробластов эмбрионов кур) (Гараев М.М., Бархалева О.А.). Максимальное сохранение генетической последовательности ДНК – вируса в вакцине «Витагерпавак» обеспечивает высокую специфическую активность вакцины [12]. Показано преимущество комбинированного применения вакцин Витагерпевак («Витафарма», Россия) и иммуномодулятора гиаферона («Витафарма», Россия). Установлено, что новая лекарственная форма препарата в виде свечей позволяет не только усилить иммуногенность и протективные свойства вакцины, но и сократить кратность ее применения и обеспечить удобство использования [33]. Изучение активности противогерпетических вакцин продолжается.

Вопросы разработки программ терапии рецидивирующей герпетической инфекции, несомненно, требуют глубокого анализа иммунологического профиля у данной категории пациентов. Использование иммунокорректоров без оценки иммунного статуса, индивидуального подбора и контроля их действия бывает малоэффективно или способно приводить к усилению иммунной дисфункции либо гипореактивности ряда звеньев иммунитета вследствие неадекватной стимуляции. Данные по распространенности герпесвирусных инфекций в мире, и особенно в России, недостаточны. Поэтому нужны серьезные современные клинико-эпидемиологические исследования. Отсутствие системы электронного учета не позволяет достоверно оценить ни реальные цифры, ни вектор заболеваемости [56]. У авторов, исследовавших эту проблему, нет единого мнения о направленности, степени выраженности и длительности иммунных нарушений при хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции [21]. В настоящий момент не вызывает сомнений тот факт, что инфицирование ВПГ может изменять иммунный ответ организма человека на различные патогены [138]. Но, несмотря на достижения в изучении этиологии, патогенеза

и методов лечения рецидивирующего генитального герпеса, ясного представления о зависимости течения этого заболевания от сопутствующей инфекции в настоящее время не существует.

Вирусы сами инициируют формирование иммунодефицита, в результате чего снижается противовирусный иммунитет [93]. Хроническая рецидивирующая герпесвирусная инфекция рассматривается, в ряде случаев, как инфекционная (приобретенная) болезнь иммунной системы, при которой длительная персистенция вируса сопровождается продуктивной инфекцией практически во всех видах клеток иммунной системы, что проявляется их функциональной недостаточностью, и способствует формированию иммунодефицита, прежде всего снижению функционирования системы интерферона и других цитокинов [91]. Актуальной задачей остается изучение механизмов работы иммунной и цитокиновой систем при рецидивирующей герпесвирусной инфекции и поиск новых препаратов с противовирусной и иммуномоделирующей активностью для лечения этого заболевания.

Расшифровка иммунологических реакций, сопутствующих ВПГинфекции, позволяет определить наиболее существенные звенья иммунитета, воздействие на которые поможет решить исход борьбы вирус-человек в сторону организма хозяина. Нет полной определенности в отношении диагностической ценности различных методов лабораторной диагностики заболевания. Они остаются не всегда эффективными в лечении и профилактике рецидивов, поэтому можно утверждать, что несмотря на значительные успехи вирусологии, иммунологии, фармакологии и других фундаментальных и прикладных специальностей, в настоящее время известные методы диагностики и терапии герпеса часто не позволяют достичь желаемых результатов. Лечение больных генитальным герпесом – довольно сложная задача для практического врача, требует от него профессиональных навыков ведения таких больных, дифференцированного подхода в зависимости от клинической формы заболевания, а также состояния иммунной системы пациента, что позволит разработать персонифицированные схемы терапии и профилактики рецидивов этого заболевания.

Список литературы

1.Абакарова, П.Р. Генитальный герпес: возможности терапии / П.Р. Абакарова // Гинекология. – 2013. – Т.15, №2. – С. 47–50.

2.Абрамова, Т.В. Новые возможности терапии генитального герпеса Мерцалова / Т.В. Абрамова, И.Б. Мерцалова // TERRA MEDICA. – 2012. – №1. – С. 26–33.

3.Алимбарова, Л.М. Цитокиновый и иммунный профили у больных с рецидивирующей герпесвирусной инфекцией на фоне проведения комбинированной противовирусной терапии / Л.М. Алимбарова,

А.А.Лазаренко, Н.Д. Львов, И.Ф. Баринский // В сб.: Материалы IV Междисциплинарной научно-практической конференции «Урогенитальные инфекции и репродуктивное здоровье: клинио-лаборатор- ная диагностика и терапия» (17-18 марта 2011, М.; 23-24 марта 2011, СПб.). – М., 2011. – С. 9–10.

4.Базовое лечение генитальной герпесвирусной инфекции / И.А. Бабюк, П.Д. Цветкова, И.Б. Рымарь, Л.А. Борлова // Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. – 2013. – №3(50). – С. 130–136.

5.Баринский, И.Ф. Герпес: этиология, диагностика, лечение / И.Ф. Баринский. – М. : Медицина, 1986. – 277 с.

6.Баринский, И. Ф. Герпесвирусные инфекции – иммунодефицитные заболевания XXI века / И.Ф. Баринский // Аллергология и иммунология. – 2004. – Т.5, №1. – С. 202–204.

7.Бессимптомная форма генитального герпеса и бесплодие у мужчин / Л.Ф. Курило, Л. В. Шилейко, А.А. Куш и др. // Урология. – 2007. – №3. – С. 56–58.

8.Блокирование функций гена RS1 вируса простого герпеса 2-го типа малыми интерфирирующими РНК-новые перспективы для направленного противовирусного воздействия / Н.Д. Львов, А.С. Бавыкин, А.В. Мельниченко, А.В. Карпухин // Вопросы вирусологии. – 2012. – №3. – С. 14–16.

9.Борухович, Д.Г. Течение и патогенетическая терапия рецидивирующего герпеса при различных вариантах сопутствующей инфекции : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.00.11 / Борухович Дмитрий Геннадьевич; [ГОУВПО Военно-медицинская академия]. – Спб., 2007. – 79 С.  10. Брагина, Е.Е. Инфицирование эякулята при нарушениях фертильности / Е.Е. Брагина, Е.Э. Арифулин, П.О. Хафизова и др. // В сб. : Материалы IV междисципл. науч.-пратич. конф. «Урогенитальные ин-

фекции и репродуктивное здоровье: клинико-лабораторная диагностика и терапия» (17-18 марта 2011,М.; 23-24 марта 2011, СПб.). – М., 2011. – С. 14–15.

11.Буданов, П.В. Проблемы терапии рецидивирующего генитального герпеса / П.В. Буданов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2004. – Т.3, №4. – С. 94–98.

12.Вакцинопрофилактика. Иммунизация вакциной «Витагерпавак» (герпетическая культуральная инактивированная сухая) для профилактики рецидивов инфекции, обусловленной вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типа: Метод. рекомендации МР 3.3.1. 0002-10. Издание официальное. Государственное санитарно-эпидемиологиче- ское нормирование РФ, М., 2010. – 12 c.

13.Вирус простого герпеса как причина уретритов / В.П. Ковалык, М.А. Гомберг, Р.Р. Климова и др. // Рос. журн. кожных и венерических болезней. – Прил. Герпес. – 2005. – №5. – С. 57–61.

14.ВИЧ-инфекция / А.Г. Рахманова, Е.Н. Виноградова, Е.Е. Воронин, А.А. Яковлев. – СПб., 2004. – 696 с.

15.Влияние персистенции вируса простого герпеса на продукцию цитокинов иммунокомпетентными клетками при ревматоидном артрите / Е.Н. Кологривова, В.В. Новицкий, О.И. Уразова и др. // Мед. иммунология. – 2009. – Т.11, №1. – С. 91–94.

16.Волгин, В.Н. Опасная триада / В.Н. Волгин // Новая аптека. – 2013. – №12. – С. 90–92.

17.Гайнанова, Е.Г. Особенности цитокинового профиля у пациентов с варицелла-зостер герпесвирусной инфекцией на фоне терапии ингароном Е.Г. Гайнанова, О.В. Сороходина, В.Х. Фазылов // Медицинская иммунология. – 2011. – Т.13, №4–5. – С. 519–520.

18.Галегов, Г.А. Вирус герпеса простого: от частицы до инфекционного процесса и химиотерапии / Г.А. Галегов, В.Л. Андронова // Рос. журн. кожных и венерических болезней. – Прил. Герпес. – 2006. – №1. – С. 11–13.

19.Герпетическая болезнь в практике врача дерматолога-космето- лога / Я.А. Юцковская, Е.В. Маркелова, Е.В. Старостина, Н.В. Кусая – Владивосток: Медицина ДВ, 2008. – 93с.

20.Герпес-вирусные инфекции у ВИЧ-инфицированных с учетом клинико-лабораторных параметров / Л.Ф. Скляр, Е.В. Маркелова, С.А. Сотниченко, М.С. Климов // Рос. журн. кожных и венерических болезней. – Прил. Герпес. – 2009. – №2. – С. 14–17.

21.Герпесвирусные инфекции: учебное пособие / Н.А. Боровская, Л.Ю. Перевертень, А.И. Симакова и др. – Владивосток, 2014. – 90 с.

22.Герпетическая инфекция: дискутабельные вопросы диагностики и лечения / Е.В. Маркелова, А.С. Красницкая, А.В. Сайбель, Е.К. Гапоненко // Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии: маТ.X региональной науч.–пракТ.конф. – Владивосток : Мор. Гос.ун-т им. Адм. Г.И. Невельского, 2012. – С. 21–25.

23.Гомберг, М.А. Какую терапию рецидивирующего герпеса предпочитают пациенты (обзор литературы) / М.А. Гомберг // Рос. журн. кожных и венерических болезней. – Прил. Герпес. – 2009. – №1. – С. 55–56.

24.Давтян, Т.К. Модуляция вирусами активности цитокинов и хемокинов / Т.К. Давтян, Ж.Г. Искандарян, А.А. Галоян // Нейрохимия. – 2002. – Т.19, №1. – С. 6–25.

25.Долгих, Т.И. Клинико-иммунологическая оценка эффективности применения кагоцела при лечении пациентов с рецидивирующей герпетической инфекцией / Т.И. Долгих, Е.Ю. Минакова, Н.С. Запарий // Рос. журнал кожных и венерических болезней. – Прил. Герпес. – 2010. – №1. – С. 15–18.

26.Ермолина, Л.К. Мониторинг локального и системного содержания интерферона-γ (ИФН-γ) и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) у беременных женщин с рецидивирующей герпетической инфекцией

/Л.К. Ермолина, Е.В. Просекова // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тез. докл.

V-й Тихоокеанской науч.-практич. конф. студентов и молодых ученых с международным участием. – Владивосток, 2004. – С. 33.

27.Ермолина, Л.Н. Особенности иммунного, цитокинового статуса

иэффективности иммунотропной терапии при герпетической инфекции у беременных дис. … кан. мед. наук : 14.00.36 / Ермолина Лариса Николаевна; [ВладивосТ.гос. мед. ун-т]. – Владивосток, 2007. – 225 с. 

28.Железникова, Г.Ф. Резистентность к возбудителю инфекции и иммунный ответ / Г.Ф. Железникова // Журнал микроб., эпидем. и иммунобиологии. – 2005. – №2. – С. 104–112.

29.Значимость антенатального скрининга беременных женщин на наличие маркеров активизации герпес-инфекций и хламидиоза / О.В. Островская, С.В. Супрун, М.А. Власова и др. // Дальневосточный медицинский журнал. – 2013. – №3. – С. 43–46.

30.Зуйкова, И.Н. индуктор интерферона кагоцел в комплексной терапии герпесвирусных заболеваний / И.Н. Зуйкова, А.Е. Шульженко, Р.В. Щубелко // Фарматека. – 2014. – №3. – С. 23–29.

31.Игнатовский, А. В. Герпетическая инфекция: диагностика, лечение / А.В. Игнатовский // Врач. – 2012. – №5. – С. 39–43.