Маркелова Е.В. Персистирующие вирусные инфекции. этиология и иммунопатогенез

сом (РГГ) в различные периоды болезни. При оценке уровня ФНО-α в сыворотке крови беременных женщин с генитальным герпесом было установлено его существенное повышение по сравнению с контрольной группой (128,96±32,59 пг/мл против 2,52±0,3 пг/мл у небеременных и 5,06±0,36 пг/мл в период гестации, соответственно, при р<0,001). При этом выявлена зависимость концентрации сывороточного ФНО-α и тяжести клинического течения герпетической инфекции. У беременных с рецидивами 1 раз в 6-12 месяцев повышенное содержание цитокина – 36,38±2,68 пг/мл. У беременных с непрерывно рецидивирующей формой герпетической инфекции были отмечены высокие уровни ФНО-α в сыворотке крови – 128,49±2,69 пг/мл. В период ремиссии РГГ содержание ФНО-α было достоверно ниже, чем в период обострения болезни, но превышало в течение всего периода беременности показатели в контрольной группе, сохраняя высокую стабильность (40,05 ±0,93 пг/мл), при р<0,001. Полученные данные демонстрируют изменения параметров цитокинового статуса как при физиологически протекающей беременности, так и при беременности у женщин с РГГ (табл. 13).

Таблица 13

Направленность системного уровня цитокинового спектра беременных с РГГ в различные периоды болезни (Ермолина Л.К., 2007)

Примечание. Динамика отсутствует (р>0,05), ↑ – увеличение показателей, ↓ – уменьшение уровня.

Было зафиксировано, что при физиологически протекающей беременности происходит увеличение уровня ФНО-α в 2 раза, по сравнению с когортой небеременных здоровых женщин. Повышение синтеза ФНО-α отмечалось на всем протяжении беременности, без значимых различий уровня в зависимости от гестационного срока. При осложненном течении беременности, сопровождающейся обострением герпетической инфекции, показатели исследуемого цитокина в десятки раз увеличивались и были прямо пропорциональны тяжести инфекционного процесса.

Установлено достоверное повышение уровня ИЛ-4 в период беременности по отношению к данным до беременности, соответственно,

4,73±0,49 пг/мл и 1,95±0,34 пг/мл, при 1 р<0,001. Мониторинг данного цитокина в различные периоды беременности отражает активацию иммунокомпетентных клеток в первом триместре беременности  – 5,56±0,43 пг/мл и снижение степени активации к родам. Так, содержание ИЛ-4 в сыворотке крови после родов составило 3,2±0,44 пг/мл, при р<0,001.

При обследовании беременных женщин с рецидивирующим генитальным герпесом уровни сывороточного ИЛ-4 в различные периоды беременности колебались от 2,01 пг/мл до 18,66 пг/мл. В первом триместре сывороточное содержание ИЛ-4 составило 9,66±0,87 пг/мл, во втором – 5,87±0,36 пг/мл и к периоду родов – 3,43±0,38 пг/мл. При обострении инфекции содержание ИЛ-4 в среднем составило 7,8±0,79 пг/мл. Показатели у женщин с РГГ в период клинической ремиссии инфекции были достоверно ниже и в среднем составили 3,54±0,38 пг/мл, при р<0,001. Высокие уровни данного цитокина были зарегистрированы при обострении генитального герпеса у женщин с легкой и средней степенью течения болезни и длительностью заболевания более 6 лет (18,71± 1,46 пг/мл). У беременных с тяжелым течением инфекционного процесса длительностью болезни не более 3-х лет сывороточная концентрация ИЛ-4 содержала 6,74±0,3 пг/мл, при легкой и средней степени тяжести болезни показатели не превышали значений контрольной группы небеременных женщин – 2,04±0,08 пг/мл, при р<0,001. Мониторинг уровня ИЛ-4 выявил однонаправленную динамику синтеза данного цитокина при увеличении срока беременности, как при физиологическом, так и при осложненном ее течении. Усиление синтеза ИЛ-4 наблюдалось при обострении ГГ, сывороточная концентрация цитокина менялась в зависимости от давности заболевания и степени тяжести течения болезни.

Наличие рецидивирующей герпетической инфекции генитальной локализации определило усиление синтеза ИЛ-13 и повышение его содержания в сыворотке крови на протяжении всего периода гестации. У женщин с РГГ уровень ИЛ-13 в сыворотке крови составил в I триместре – 55,17±3,02 пг/мл, во II триместре – 51,76±3,49 пг/мл и в III триместре – 53,72±4,48 пг/мл. При обострении генитального герпеса у беременных женщин с непрерывно рецидивирующим тяжелым течением болезни было отмечено резкое снижение концентрации данного цитокина до 2,95±0,02 пг/мл, при р<0,001. При легком течении РГГ содержание сывороточного ИЛ-13 возрастало до 74,68±2,60 пг/мл, при р<0,001. Максимальный уровень (183,87±15,57 пг/мл) зарегистрирован у беременных со средней степенью тяжести заболева-

ния в период обострения процесса. У беременных с РГГ, неимевших клинических проявлений болезни в течение гестационного периода, уровень ИЛ-13 был 49,09±2,63 пг/мл, без значимой динамики в различные периоды беременности (р>0,05). Высокие уровни ИЛ-13 в сыворотке крови были зафиксированы при длительности герпетической инфекции на протяжении 3-х лет, предшествующих беременности, – 56,98±3,79 пг/мл (табл. 14).

Таблица 14

Показатели ИЛ-13 в сыворотке беременных с различной давностью РГГ (Ермолина Л.К., 2007)

При более продолжительном (от 3-х до 6 лет) предшествующем беременности течении герпетической инфекции, показатели ИЛ-13 в сыворотке крови значительно нарастали до 114,05±16,41 пг/мл, при р<0,001. При длительности герпетической инфекции более 6 лет, предшествующих данной беременности, отмечались наиболее низкие уровни ИЛ-13 в сыворотке крови, ниже таковых у женщин с физиологически протекающей беременностью, что может отражать истощение резервных цитокиновых механизмов иммунной защиты. Мониторинг уровня ИЛ-13 в сыворотке крови здоровых женщин при наступлении и в течение беременности не зафиксировал существенной динамики значения. При наличии хронической вирусной инфекции показатели возрастали в несколько раз и зависели от тяжести, активности и длительности течения патологического процесса. При непрерывно рецидивирующем ГГ на протяжении более 6 лет выявлено значительное снижение содержания данного цитокина в сыворотке крови беременных. Возможно, биологическая активность ИЛ-13 определяет смещение акцента иммунного реагирования по Th2-зависимому пути, снижение потенциала клеточно-опосредованных реакций, регулирующих процессы отторжения трансплантата при неадекватном взаи-

модействии иммунной системы матери и плода в период выраженной активации вирусного агента.

При оценке уровня сывороточного ИФН-γ у женщин во время физиологически протекающей беременности было установлено его достоверное увеличение – 18,03±1,26 пг/мл по сравнению с контрольной группой женщин вне беременности 6,39±0,37 пг/мл (р<0,001). Содержание сывороточного ИФН-γ во время беременности изменялось в зависимости от гестационного срока. Показатели ИФН-γ у женщин в первом триместре беременности составляли 8,50±0,76 пг/мл, с увеличением срока беременности возрастали до 16,42±0,38 пг/мл во втором триместре (р<0,001), к завершению беременности достигали – 23,91±0,98 пг/мл при р<0,001. В период обострения герпеса в первой половине беременности было отмечено значительное увеличение уровня изучаемого цитокина – в 2,6 раза – 46,60±4,88 пг/мл (р<0,001) по сравнению с аналогичными параметрами при физиологической беременности, при р<0,001. Противоположная динамика уровня ИФН-γ в сыворотке крови была отмечена при обострении герпетической инфекции в течение второй половины беременности. Во второй половине гестационного периода активация герпетической инфекции сопровождалась выраженным снижением содержания ИФН-γ в сыворотке крови до 0,46 ±0,04 пг/мл, соответственно, при р<0,001. В ходе анализа полученных данных было выявлено, что при легком течении болезни у беременных уровень ИФН-γ в период обострения герпеса находится в пределах – 17,43±1,54 пг/мл и достоверно не отличался от показателей контрольной группы (р>0,05). Нарастание тяжести герпетической инфекции у беременных сопровождалось уменьшением содержания ИФН-γ в сыворотке крови. Уровень ИФН-γ при средней степени тяжести был снижен до 12,55±2,09 пг/мл (р<0,05), при тяжелом – 7,71±1,57 пг/мл, соответственно, при р<0,001.

При отсутствии клинических проявлений РГГ у женщин во время беременности содержание сывороточного ИФН-у варьировало в пределах 0,7-48,08 пг/мл, изменялось в зависимости от гестационного периода и предшествующей деятельности течения заболевания (табл. 15). У женщин, неимевших признаков обострения ГГ в течение беременности было выявлено повышение уровня ИНФ-γ к окончанию гестационного периода в 1,4 раза, по отношению к показателям I-го триместра (соответственно, 35,54±3,64 пг/мл и 26,09±3,59 пг/мл в I триместре 24,99±4,27 пг/мл во II-ом, при р<0,001). Низкое содержание ИФН-γ в сыворотке крови определялось у беременных, страдающих РГГ на протяжении более 6-ти лет (0,87±0,11 пг/мл). Тогда как

у пациенток с длительностью течения клинически выраженного генитального герпеса от 1 до 5 лет уровень ИФН-γ в сыворотке крови был близок к показателям женщин с физиологическим течением беременности (15,45±1,28 пг/мл и 18,03±0,26 пг/мл).

Примечание. Достоверность различий (р), p1, р2, р3 – сравниваемые группы.

Таким образом, при физиологически протекающей беременности по отношению к показателям до беременности содержание ИФН-γ в сыворотке крови к окончанию гестационного периода возрастало трехкратно. Длительное течение герпетической инфекции и наличие обострений ГГ сопровождались снижением синтеза ИФН-γ и высокие цифры ИФН-γ в 1-ом триместре сменялись дефицитом его содержания в III-м триместре при обострении инфекции. В период ремиссии у женщин, неимевших признаков активности вирусной инфекции, уровень исследуемого цитокина был повышен, хотя сохранял высокую стабильность в I и во II-ом триместрах и лишь к окончанию беременности увеличился в 1,5 раза по отношению к 1-ой половине беременности. Представляется интересным факт, что у женщин с обострением РГГ к концу беременности ИФН-γ в сыворотке крови практически не определялся, что может свидетельствовать об истощении цитокиновых факторов противоинфекционной защиты организма беременной и увеличивает риск послеродовых осложнений [26].

Клиника простого герпеса

Заболевание генитальным герпесом может носить бессимптомный характер (до 60% инфицированных лиц) с сохранением возможности передачи вируса при контактах. Бессимптомное выделение вируса чаще всего наблюдается в течение нескольких лет после первичного инфицирования [62]. В клиническом течении процесса, обу-

словленного вирусом простого герпеса, принято различать первичный и рецидивирующий герпес.

Клинические проявления первичного вируса простого герпеса

Первичный герпес – остро возникающее заболевание при первом контакте человека с ВПГ на фоне отсутствия по отношению к нему специфических антител. Отмечается у детей в возрасте от 2 до 5 лет и значительно реже у взрослых. Типичные для ВПГ сгруппированные пузырьки на отечном и гиперемированном фоне занимают большую площадь, возникают явления общей интоксикации, значительное увеличение регионарных лимфатических узлов, а также нарастание уровня антител к ВПГ в сыворотке крови. Наряду с этим при первичном герпесе нередко наблюдается развитие вирусемии с поражением других органов, что не так характерно для рецидивов инфекции. При первичном лабиальном герпесе в месте проникновения вируса первоначально появляется разлитая эритема, на фоне которой развиваются многочисленные сгруппированные пузырьки, некоторые из которых могут иметь пупкообразное вдавление в центре. Они существуют от одного до трех дней, причем за это время содержимое некоторых может приобрести гнойный характер. Они покрываются более массивными корками, после отторжения которых остаются нежные атрофические рубчики. В процессе образования язв удлиняется регресс высыпаний, который может затянуться до 4 недель. Площадь поражения при первичном лабиальном герпесе нередко бывает значительной и подчас распространяется на обе губы, охватывая кольцом периоральную область [21]. Вторым по частоте среди клинических вариантов простого герпеса является первичный герпес гениталий. Высокая вирусная нагрузка коррелирует с развитием генитальных высыпаний [248]. Проникновение в урогенитальный тракт обычно происходит и без сопутствующих высыпаний, что способствует его скрытой передаче во время полового акта, и таким образом, распространению ВПГ-2 повсеместно [248]. Преимущественно он возникает у женщин в виде вульвовагинита, однако в процесс может быть вовлечена и шейка матки (герпетический цервицит). Развитие первичного генитального герпеса и его эволюция у мужчин идентичны. При этом также характерна большая площадь поражения, которая может захватывать головку, крайнюю плоть и кожу ствола полового члена, а также кожу мошонки. Реже высыпания локализуются на внутренней поверхности бедер и ягодицах. При первичном генитальном герпесе, как у женщин, так и мужчин достаточно выражена общая симптоматика. В частно-

сти, он сопровождается высокой лихорадкой, головной болью, общим недомоганием и миалгиями. Очень часто отмечаются невралгии по ходу седалищного нерва. Эти явления нарастают в течение 3-4 дней после появления высыпаний и постепенно стихают на фоне их регресса. Больных нередко беспокоят дизурия, сопровождающаяся зудом и жжением. На второй неделе заболевания увеличиваются и становятся болезненными паховые лимфоузлы [55].

Клинические проявления рецидивов вируса простого герпеса

Частые рецидивы вируса возникают внутри ганглионарной ткани, имеют скрытый характер, это наводит на мысль о том, что репликация вируса постоянно происходит в нейронах в небольшом количестве [248]. Рецидивирующая форма простого герпеса на коже и слизистых встречается значительно чаще первичной, а ее клинические проявления крайне разнообразны. Наиболее часто встречается типичная форма рецидивирующего простого герпеса. Она имеет четко очерченную клиническую картину и не вызывает диагностических затруднений. Независимо от локализации высыпаний обострение в большинстве случаев начинается с различного рода субъективных ощущений – «предвестников рецидива». Возникая, в среднем, за сутки до появления сыпи на соответствующих участках кожи, слизистых оболочках, где в последующем формируется очаг поражения, проявляются в виде зуда, жжения несколько реже – боли или чувства «ползания мурашек». Вслед за субъективной симптоматикой прослеживается эритематозное пятно, размеры и насыщенность цвета которого могут варьировать. Обычно развитие эритемы сопровождается умеренно выраженной отечностью. Вскоре на эритематозно-отечном фоне формируются округлые пузырьки полушаровидной формы величиной с мелкую горошину. Пузырьки располагаются группами, тесно прилегая друг к другу, иногда сливаются и образуют более крупные пузыри с фестончатыми очертаниями, по периферии которых можно обнаружить изолированные мелкие везикулы. Одновременно с этим усиливается явление отечности. Содержимое пузырьков вначале прозрачное, затем мутнеет. Везикулы существуют от 2 до 5 дней. В дальнейшем, вследствие их разрыва, они превращаются в эрозии, которые покрываются тонкими серозными корочками. Через 7-9 дней корочки отторгаются, оставляя после себя розоватое или гиперемированное пятно, исчезающее через 1-2 недели. Начиная от момента появления везикул, субъективные ощущения стихают полностью и исчезают на 4-5-й день заболевания [50].

Согласно клиническим наблюдениям, герпетический процесс проходит 4 последовательных стадии: 1) эритематозную, 2) везикулезную, 3) корковую и 4) клинического выздоровления (отторжения корок), общая продолжительность которых составляет в среднем 7-14 дней. Из других редких клинических разновидностей ВПГ следует отметить геморрагическую, гемморагически-некротическую, отечную, элефантиазоподобную и импетигоподобную. Что касается синдрома интоксикации, то наиболее часто пациенты предъявляют жалобы на недомогание, общую слабость, снижение работоспособности, несколько реже – на головную боль и повышение температуры. Отдельных больных беспокоят усилившаяся нервозность, нарушения сна, приступы потливости, особенно в ночное время, боли в суставах, а также расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Указанные симптомы обычно возникают за 1-2 дня до появления сыпи и сохраняются в течение первых 3-5 дней рецидива. Клиническая картина и течение герпетического процесса во многом зависят от локализации сыпи. Наиболее часто при рецидивах простого герпеса сыпь локализуется на лице (губы, нос, щеки) или половых органах. Реже – на коже ягодиц, области крестца, бедрах, ушных раковинах, пальцах кистей, ладоней, туловища. Характерны поражения периферической нервной системы, которые могут развиваться в результате рецидива вирусного процесса. Неврологическая симптоматика, отличающаяся при этом резкой болезненностью, нередко приводит к диагностическим ошибкам, симулируя опоясывающий лишай. Сходство с ним обусловлено еще и тем, что обострения в этих случаях дебютируют и сопровождаются болями¸ которые носят не локальный характер в области высыпаний, а распространяются по ходу пораженного нерва. Наиболее часто встречаются радикулиты, ганглиониты и ганглионевриты [21].

Наибольшую опасность в плане распространения инфекции представляют больные, у которых рецидивирующий генитальный герпес протекает в сочетании с другими микроорганизмами урогенитального тракта. При этом происходит качественное изменение течения инфекционного процесса, так как возбудители, взаимодействуя друг с другом, могут существенно менять свои патогенные свойства, вследствие чего клиническая картина приобретает определенные особенности и значительно отличается от таковой, присущей отдельным моноинфекциям. Установлено, что хронические вялотекущие заболевания урогенитальной системы обусловлены многокомпонентными (чаще 3-х-7-ми) микробными ассоциациями (>80%). Как правило, у таких пациентов наблюдается вторичный иммунодефицит [16].

Первичная инфекция манифестно протекает лишь у 20-30% инфицированных лиц, имея тенденцию более доброкачественного течения у мужчин, чем у женщин [2]. Клинические проявления генитального герпеса сильнее выражены у серонегативных лиц, чем у серопозитивных, что свидетельствует о влиянии иммунного ответа, сформировавшегося на герпетическую инфекцию ВПГ-1 в детском возрасте и на тяжесть клинических проявлений герпеса при инфицировании гениталий ВПГ-2 [61]. Рецидивы при заражении ВПГ-2 появляются раньше и чаще, чем при ВПГ-1.Частота, длительность и интенсивность рецидивов во многом зависят от полноценного и специфического противогерпетического иммунитета, а также от общего иммунного статуса. Частота рецидивов у мужчин и женщин одинакова, однако у мужчин они длительнее, а у женщин характеризуются более острой симптоматикой [2]. Частота рецидивов коррелирует с тяжестью первичной инфекции: чем тяжелее протекал первый эпизод, тем чаще возникают рецидивы в будущем [1]. В эксперименте J.T. Schiffer et al. (2010) [247], авторы указали, что скорость сдерживания активации инфекционного агента в клетках слизистой оболочки генитального тракта является основным показателем продолжительности и тяжести ВПГ. При массивной антигенной нагрузке, которая имеет место при хроническом инфекционном процессе, фагоцитарные клетки могут стать источником окислительного стресса, ведущего к нарушению метаболизма и нормального функционирования организма [96]. На основании исследования, проведенного Л.А. Марченко и И. П. Лушковой (2009) [73], был сделан вывод о том, что пожизненная персистенция в дорсальных ганглиях возбудителей вируса герпеса с периодической его реактивацией на фоне относительного иммунодефицита служит одним из триггерных механизмов формирования патологии в мочеполовом тракте, предрасположенности к инфицированию возбудителями ИППП, а также формирования аутопроцессов в органах малого таза, которые представлены, в основном, развитием наружновнутреннего эндометриоза у каждой второй больной [2]. Нередкое осложнение рецидивирующего герпеса – поражение предстательной железы – хронический герпетический простатит [21]. Системные осложнения, такие как рецидивирующий менингит, гепатит и пневмонит могут развиться во время приобретения или реактивации инфекции, особенно среди пациентов со скудным пулом Т-клеточного звена иммунитета (ВИЧ-инфекция, трансплантация органов, химиотерапия) [248].

Тактика лечения

Ни один из известных противовирусных химиопрепаратов не способен элиминировать ВПГ из организма. Терапия больных вирусом простого герпеса индивидуальна и зависит от формы инфекции, тяжести, частоты рецидивов. Она включает этиотропное, патогенетическое и симптоматическое направления.

Этиотропное лечение

Этиотропная терапия основана на применении препаратов прямого противовирусного действия. Наиболее реальные перспективы контроля ГВИ связывают с использованием для лечения больных ациклических нуклеозидов (рис. 1). Механизм противогерпетического действия ациклических нуклеозидов во многом уникален по сравнению с другими противовирусными препаратами. В соответствии с международными рекомендациями (CDC, IUSTI) в качестве лекарственных препаратов для лечения генитального герпеса должны использоваться аналоги нуклеозидов [1]. В этиотропной терапии применяют следующие виды противовирусных средств: ацикловир (зовиракс, виролекс, герпесин, гервиракс, медовир, ациклостад, суправиран, герпферон, герперакс, виворакс, ацикловир сандоз, ацикловир гексал, ацикловир акри, ацикловир акос, ацигерпин, веро-ацикловир, ацикловир форте, ацикловир белупо). Однако Л.М. Алимбарова с соавт. (2012) [3] при исследовании цитокинового и иммунного профилей у больных с ГВИ не добились ответа при проведении базисной терапии, что явилось предиктором резистентности к ацикловиру. Возрастает устойчивость ВПГ к ацикловиру, и это, к сожалению, неоспоримый факт. Предполагают три возможных механизма резистентности: отсутствие индукции вирусом специфической ТК (тимидинкиназы), генетическая модификация ТК и мутация в гене ДНК-полимеразы со снижением чувствительности к тормозящему действию ацикловира трифосфата [36]. В 95% случаев устойчивость к ацикловиру обусловлена мутациями в гене тимидинкиназы и только в 5% случаев-мутациями в гене ДНК-полимеразы [58]. Однако все без исключения ациклические нуклеозиды подавляют только активно реплицирующиеся герпесвирусы [71]. Многими исследователями была выяснена низкая биодоступность препарата (всего 10-20%), поэтому следующим важным этапом развития этиотропной терапии стало создание препаратов-