Маркелова Е.В. Персистирующие вирусные инфекции. этиология и иммунопатогенез

Установлена корреляционная связь продуктов ПОЛ с биохимической и гистологической активностью и стадией хронизации процесса у всех больных ХВГС. Наиболее сильные взаимосвязи активности гепатита отмечены с содержанием триенкетонов и основанием Шиффа. Содержание ДК имело более сильную корреляцию с гистологической стадией хронического процесса, чем с его активностью, что подтверждает важную роль метаболических нарушений в предопределении течения и исходов гепатита. При исследовании взаимодействий между показателями процессов ПОЛ в клетках крови и параметрами цитокинового профиля в биоптате печени выявлено наличие зависимости между активацией иммунологических показателей и процессом деструкции клеточных биомембран, на что указывают наличие прямой средней силы корреляционной связи между основанием Шиффа и ИЛ-10, ИЛ-12р70 и ФНО-α, триенкетонами и ФНО-α, ИО и ИЛ-1α, а также обратной корреляционной связи между ДК и ИЛ-2, ИО и ИФН-γ. При хронической HCV-инфекции в организме развиваются количественные изменения белков острой фазы воспаления, в частности α1-КГП, обладающих антиоксидантными свойствами, разобщаются связи между продукцией белков острой фазы и синтезом промежуточных продуктов ПОЛ, выраженных в большей степени на локальном уровне. Полученные результаты низких значений показателей стимулированного НСТ-теста по отношению к показателям НСТспонтанной пробы свидетельствуют о сниженном ответе системы фагоцитов на активирующие факторы, истощении их кислородзависимого потенциала при хронической HCV-инфекции. Установлена слабая активация фагоцитов с истощением резервных возможностей кислородзависимых механизмов их бактерицидности, сопряженной с гиперпродукцией ИЛ-8, ИЛ-10 и ГМ-КСФ при обострении заболевания. Имеет место преобладание местных механизмов нарушений нитроксидергических процессов при хронической HCV-инфекции в органе-мишени. При этом еще более выраженные нарушения указанных процессов на местном уровне зарегистрированы при высокой активности патологического процесса в ткани печени. Выявлены тесные прямые корреляционные связи между показателями продуктов ПОЛ в сыворотке крови и локальными уровнями метаболитов NO.

Степень индукции провоспалительных цитокинов при обострении хронической HCV-инфекции определяет выраженность агрессии свободных кислородных радикалов в отношении печеночной клетки. Вследствие этого увеличивается интенсивность процессов перекисного окисления и происходит накопление конечных продуктов ПОЛ, что позволяет рассматривать печень как орган-мишень окислительного повреждения.

Известно, что гранулоцитарно-макрофагальный колоние-стиму- лирующий фактор (ГМ-КСФ) является не только ростовым фактором, но и важным компонентом цитокиновой сети, способным индуцировать продукцию макрофагами других цитокинов: ФНО-α, макрофагального и гранулоцитарного колониестимулирующих факторов, ИЛ-1. Основная его функция в организме связана [16, 28]: со стимуляцией пролиферации моноцитов; с усилением фагоцитоза; с активацией хемотаксиса; с индуцированием продукции ИЛ-8.

Во время клинических испытаний выявилось, что ГМ-КСФ вызывает синдром повышенной проницаемости капилляров, что может приводить к отеку тканей во время воспалительных процессов, подобно действию ФНО-α и ИЛ-1 и, вероятно, имеет значение в формировании гепатомегалии [9, 29]. При хронических прогрессирующих вирусных гепатитах отмечено повышение содержания в периферической крови ГМ-КСФ [1, 24, 31]. В наших исследованиях уровень ГМ-КСФ в сыворотке крови и супернатанте гепатобиоптатов больных ХВГС в период обострения заболевания превышал нормальные значения (32±5,2 пг/мл и 38±2,1 пг/мл против 12,9±5,42 пг/мл (р<0,05) и 8,0±1,5 пг/мл (p<0,01), соответственно) [21, 22]. Результаты исследований корреляционных взаимоотношений выявили обратные связи показателей НСТ-теста с уровнем изучаемого показателя в биологических субстратах при хронической HCV-инфекции (табл. 30), что может свидетельствовать о недостаточно полноценном активирующем действии ГМ-КСФ при его гиперпродукции, необходимого для пролиферации и дифференцировки гранулоцитов и макрофагов. Другими словами, провоспалительный эффект ГМ-КСФ в данном случае не реализуется в полной мере.

Примечание. * – корреляционные взаимосвязи показателей НСТ-теста с локальными уровнями цитокинов.

Таким образом, у больных ХВГС установлена слабая активация фагоцитов с истощением резервных возможностей кислородозависимых механизмов их бактерицидности, которые сопряжены с гиперпродукцией ИЛ-8, ИЛ-10 и ГМ-КСФ.

Список литературы

1. Агапитова С.В., Черных Е.Р., Леплина О.Ю. и др. Характеристика иммунных дисфункций у пациентов с хроническими вирусными гепатитами и циррозом печени // Сибирский медицинский журнал. – 2008. – Т. 2, №3. – С. 79.

2.Арямкина О.Л. Хроническая HBV- и HCVинфекция и рак печени: клинико-эпидемиологические и дифференциально-диагности- ческие параллели // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2006. – №2. – С. 36-39.

3.Блюм Х. Е. Гепатит С: современное состояние проблемы // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2005. – №1. – С. 20-26.

4.Вирусные гепатиты / К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев, К.В. Козлов. – СПб: Фолиант, 2011. – 304 с.

5.Демьянов А. В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. – 2003. – Т. 2., №3. – С. 20-35.

6.Ершов Ф. И., Наровлянский А.Н., Мезенцева М. В., Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях // Цитокины и воспаление. – 2004. – Т. 3, №1. – С. 3-6.

7.Железникова Г. Ф. Воздействие вирусов на систему цитокинов хозяина // Вопросы вирусологии. – 2007. – Т. 52, №4. – С. 4–10.

8.Ивашкин В.Т. Механизмы иммунной толерантности и патологии печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатотол. колопроктол. – 2009. – №2. – С. 8 – 13.

9.Ивашкин В.Т., Морозова М.А., Маевская М.В. и др. Факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатотол. колопроктол. – 2009. – №1. – С.4.

10. Каминский Ю.В., Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В. Клинико-морфоло- гические и иммунологические параллели при хронических вирусных гепатитах // Тихоокеанский медицинский журнал. – 2005. – №1. – С. 17-20.

11. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. / Цитокины. – СПб., 2008. – 552 с. 12. Клинико-морфологические и иммунологические аспекты парентеральных гепатитов / Ю.В. Каминский, Л.Ф. Скляр, О.Г. Полушин

и др. – Владивосток : Медицина ДВ, 2005. – 84 с.

13. Лучшев В. И., Чернобровкина Т.Я., Жаров С.Н. Особенности клинического течения и антителогенеза у больных HCV-инфекцией // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2005. – №1. – С. 34-38.

14.Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита/ пер. с нем. – Под ред. А.А. Шептулина. – 2-е изд., Глобус, Москва, 2007. – 720 с.

15.Малый В.П., Гололобова О.В. Особенности функционирования иммунной системы при хроническом гепатите С // Международный медицинский журнал. – 2007. – №2. – С. 58-62.

16.Нагоев Б.С., Понежева Ж.Б. Некоторые аспекты иммунопатологии при хронических гепатитах // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2009. –С. 45-49.

17.Нестерова И. В., Швыдченко И.Н. Нейтрофильные гранулоциты и цитокиновая сеть // Цитокины и воспаление. – 2005. – Т. 4, №2. –

С.86.

18.Плехова Н.Г., Сомова Л.М. Роль моноцитов / макрофагов в патогенезе вирусных инфекций // Тихоокеанский медицинский журнал. – 2010. – №3. – С. 5-9.

19.Практическая гепатология / под ред. Н.А. Мухина : пособие. – М.: Наука, 2004. – С. 295.

20.Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В., Лукьянов П.А. Апоптоз и его взаимосвязи с гепатоцеллюлярным повреждением и некоторыми показателями цитокиновой архитектоники печени при хронической HCVинфекции // Медицинская иммунология. – 2008. – Т.10, № 4-5. – С. 415-422.

21.Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В., Полушин О.Г., Токмалаев А.К., Попов А.Ф. Хроническая HCV-инфекция: современные иммуноморфологические аспекты : монография / Под ред. Ю.В. Каминского. – М.: Изд-во РУДН, 2006. – 213 с.: ил.

22.Скляр Л.Ф. Система цитокинов и показатели оксидативного стресса при хроническом гепатите «С» с учетом иммунокорригирующей терапии : дис. … д-ра мед. наук Скляр Л.Ф. [ТГМУ] – Владивосток, 2006. – 300 с.

23.Соболевская О.Л., Корочкина О.В. Клиническое значение Т-клеточной реакции лимфоцитов на антигены вирусов гепатита В и С и уровня цитокинов при противовирусной терапии больных гепатитом С и микст-инфекцией (В+С) // Клиническая медицина. – 2007. – №7. – С. 63-66.

24.Собчак Д.М., Корочкина О.В. Оценка показателей Т-клеточного иммунитета и медиаторов иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2007. – №2. – С. 37–42.

25.Хаитов, Р.М. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: руководство для врачей / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, А.А. Ярилин. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 352 с.

26. Cardoso A.S., Moucari R., Figueiredo-Mendes C. et al. Impact of peginterferon and ribavirin therapy on hepatocellular carcinoma: incidence and survival in hepatitis C patients with advanced fibrosis // Hepatol. – 2010. – Vol. 52. – P. 652-657.

27.Castera L., Foucher J., Bernard P.H. Pitfalls of liver stiffness measurement: a5-year prospective stady of 13369 examinations // Hepatology. – 2010. – Vol. 51. – P. 828-835.

28.Castera L. Transient elastography for the noninvasive assessment of liver fibrosis // Programme and abstract monothematic conference EASL: Evalution of disease severity and prognosis in chronic liver disease. – Nice, 2011. – P. 31-32.

29.Castera L., Bedossa P. How to asses liver fibrosis in chronic hepatitis or transient elastography vs. liver biopsy // Liver Int. – 2011. – Vol. 31 (supl.

1). – P. 13-17.

30. De Leuw P., Sarrazin C., Zeuzem S.. How to use virological tools for the optimal management of chronic hepatitis C // Liver Int. – 2011. – Vol. 31 (supl. 1). – P. 3-12.

31. Friedman S.L. Tissue damage? Inflammation and fibrosis // Programme and abstract monothematic conference EASL: Evalution of disease severity and prognosis in chronic liver disease. – Nice, 2011. –

P.19-29.

32.Gane E. Future hepatitis C virus treatment interferon-sparing combination // Liver Int. – 2011. – Vol. 31 (supl. 1). – P. 62-67.

33.Evidence for the involvement of ТФР-β1–CТФР- axis in liver fibrogenesis secondary to hepatic viral infection/D. Tache, F. L. Bogdan, C. Pisoschi [et al.] // Rom. J. Morphol. Embryol. – 2011. – Vol. 52, №1. – P. 409-412.

34.Non-Invasive markers for hepatic fibrosis/A. Baranova, P. Lal, A. Birerdinc, Z. M. Younossi // BMC Gastroenterol. – 2011. – Vol. 11, №91. – P. 1-15.

35.Role of host genetics in fibrosis/G. L. Hold, P. Untiveros, K.A. Saunders [et al.] // Fibrogenes Tissue Repair. – 2009. – Vol. 2, №1. – P. 23-52.

36.The role of serum biomarkers in predicting fibrosis progression in pediatric and adult hepatitis С virus chronic infection/P. Valva, P. Casciato, J. M. Diaz Carrasco [et al.] // PLoS One. – 2011. – Vol. 6, №8. – P. 1-10.

37.Wynn, T. A. Macrophages: master regulators of inflammation and fibrosis/T. A.Wynn, L. Barron // Semin. Liver Dis. – 2010. – Vol. 30, №3. – P. 245-257.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение 1. Герпетический проктит.

Приложение 2. Опоясывающий лишай нижней конечности у больного с ВИЧ-инфекцией.

Приложение 4. Больная Б. (клинический случай).

Приложение 5. Лимфома шеи (пациентка Л.).

Приложение 6. Лимфома шеи в стадии распада (пациентка Л.).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По замечанию Клода Бернара, болезнь является обязательным проявлением жизни, спутником ее эволюции и развивается в соответствии с усложнением функции и структуры живых существ. В 2003 году Европейское региональное бюро ВОЗ выделило группу персистирующих внутриклеточных инфекций, включив их в число болезней, определяющих будущее как инфекционной, так и соматической патологии в человеческой популяции. Вплоть до 80-х годов ХХ столетия основной акцент в изучении патогенеза инфекционных болезней делался именно на острые формы заболевания, тогда как состояния, сопровождаемые длительной персистенцией возбудителя (носительство, хронические формы) оставались белым пятном, а практиковавшиеся методы их лечения почти ничем не отличались от терапии острых форм заболевания. Признание многообразия клинических форм и вариантов течения инфекционных болезней наступило позднее и на сегодняшний момент представляет наиболее актуальное научно-прак- тическое направление как в инфектологии, так и в медицине вообще. За несколько десятилетий активного изучения вирусной персистенции накопился огромный фактический материал, однозначно свидетельствующий о широком распространении этого явления в природе. Более того, оказалось, что все вирусы без исключения способны формировать и поддерживать в организме скрытую форму персистенции, то есть латентную инфекцию, включая возбудителей таких абсолютно смертельных заболеваний, как подострые трансмиссивные губкообразные энцефалопатии, вызываемые прионами. Но длительная персистенция вирусов – это не только действие инфекционного фактора, но и процесс генетической трансформации клеток и органов, ибо ви-