Маркелова Е.В. Персистирующие вирусные инфекции. этиология и иммунопатогенез

необходимо дифференцировать с другими неврологическими нарушениями, характерными для ВИЧ-инфекции. Главный признак СПИД-дементного синдрома – постепенное нарушение когнитивных функций. Поэтому всем ВИЧ-инфицированным следует проводить исследование психического статуса. Среди инструментальных методов исследования используют КТ и МРТ, которые позволяют обнаружить атрофические изменения в головном мозге (рис. 12).

Рис. 12. СПИД-дементный синдром. КТ головы, видны расширение желудочков и атрофия коры.

Важная часть обследования ВИЧ-инфицированных с неврологической симптоматикой – анализ СМЖ [15, 28]. Правда, это исследование более информативно для диагностики оппортунистических инфекций. При СПИД-дементном синдроме в СМЖ могут быть повышены число клеток и концентрация белка. Поскольку эти изменения неспецифичны, необходимо исключить оппортунистические инфекции. Из СМЖ этих больных часто удается выделить ВИЧ, однако связь между наличием ВИЧ в СМЖ и СПИД-дементным синдромом не выявлена. В СМЖ больных повышаются концентрации 2-микро- глобулина, неоптерина, хинолиновой кислоты (метаболита триптофана, обладающего нейротоксическим действием) и провоспалительных цитокинов. Полагают, что эти вещества участвуют в патогенезе СПИДдементного синдрома, однако доказательств пока нет [30, 39]. Лечение СПИД-дементного синдрома еще не разработано, хотя неоднократно сообщалось об эффективности антиретровирусных средств. Показано, что лечение зидовудином или диданозином приводит к улучшению неврологических показателей и психического статуса как у взрослых, так и у детей со СПИД-дементным синдромом [28, 47]. Быстрое

улучшение когнитивных функций под действием антиретровирусного лечения свидетельствует, по крайней мере, о частичной обратимости деменции и об участии гуморальных факторов в патогенезе СПИДдементного синдрома.

Значительная часть клинических проявлений ВИЧ-инфекции обусловлена неврологическими нарушениями, которые могут быть вызваны как прямым повреждающим действием вируса на ЦНС, так и оппортунистическими инфекциями (табл. 22). Перечисленные заболевания развиваются примерно у трети больных ВИЧ-инфекцией. Подобно другим лентивирусам (например, вирусу висны, поражающему овец) ВИЧ дает толчок воспалению нервной ткани, демиелинизации и дегенерации нервных волокон.

Таблица 22

Спектр неврологических нарушений при ВИЧ-инфекции

Прямое действие ВИЧ

СПИД-дементный синдром

ВИЧ миелопатия

Вакуолярная миелопатия

Миелопатия, сопровождающаяся сенсорной атаксией

Миелопатия, сопровождающаяся парестезией и дизестезией

Нейропатия

Острая демиелинизирующая полинейропатия, протекающая по типу синдрома Гийена-Барре

Множественная мононейропатия

Дистальная симметричная полинейропатия

Оппортунистические инфекции

Токсоплазмоз

Криптококкоз

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Цитомегаловирусная инфекция

Сифилис

Туберкулез

Инфекция, вызванная T-лимфотропным вирусом человека I типа

Новообразования

Первичная лимфома ЦНС

Саркома Капоши

Серозный менингит

Особый интерес представляет изучение клинико-иммуно- логических особенностей поражения ЦНС герпесвирусами при ВИЧ-инфекции. Под нашим наблюдением находились 24 пациента с ВИЧ-инфекцией (18 мужчин и 6 женщин) с клиническими признаками поражения ЦНС. Возраст больных варьировал от 20 до 59 лет (32,5±4,8). Большинство (58% – 13 человек) имело 4В стадию ВИЧинфекции, 38% (9 человек) – 5 терминальную стадию и 4% (2 человека) – 4Б стадию. Из них только 3 человека (12%) находились на высоко-

активной антиретровирусной терапии (ВААРТ), более чем полгода. 11 человек ее прервали по разным причинам, в основном из-за низкой приверженности. Остальным она была не показана.

Всем пациентам при поступлении наряду с общеклиническими анализами были проведены дополнительные исследования, включающие определение специфических IgM, IgG антител к ВПГ, ЦМВ и ВЭБ инфекциям, а также молекулярно-генетический анализ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) на наличие ДНК ЦМВ, ВЭБ, ВПГ в сыворотке крови и спинномозговой жидкости (СМЖ). Нами были выявлены вирус-специфические IgM, свидетельствующие об активации герпесвирусных инфекций (ВПГ, ЦМВ) только у 11 больных (45,8%) и IgG к раннему антигену ЕА при ВЭБ-инфекции, что свидетельствовало о ее ранней активации или реактивации [8]. В результатах обследования СМЖ были выявлены фрагменты ДНК ВЭБ у 11(73,4%) пациентов, ЦМВ у 2 (13,3%) и комбинация ВЭБ с ВПГ и ВЭБ с ЦМВ в 2 (13,3%) случаях. При этом у 8 пациентов обнаруживалась ДНК герпесвирусов в сыворотке крови, и в 2 случаях сочеталось с наличием в сыворотке крови специфических антител IgM и IgG вирусов ВПГ и ЦМВ. В СМЖ у половины пациентов (54,2%) выявлен двузначный плеоцитоз (от 12 кл/мкл до 75 кл/мкл) и у 45,8% – трехзначный (от 114 кл/мкл до 433 кл/мкл), а также у 14 (58,3%) пациентов наблюдались положительные белково-осадочные пробы. У всех пациентов клиническая картина заболевания начиналась подостро, с постепенным прогрессированием интоксикации, лихорадки в течение 7-30 дней. В последующем присоединялись симптомы поражения ЦНС с манифестацией менингеальной симптоматики в 10 случаях (41,7%), в 5 случаях (20,8%) – только общемозговой симптоматики в виде головной боли, бреда, галлюцинаций, нарушения сознания от легкого помутнения до полного его отсутствия без менингеальных знаков. У 9 больных (37,5%) наблюдалась развернутая картина менингоэнцефалита. При анализе неврологического статуса больных исследуемой группы определено: у 20,80% – сомноленция, у 75% – интеллектуально-мне- стические нарушения, у 33,30% – гемипарезы, у 25% – расстройства речи по типу афазии, у 70,80% – нарушение координации, у 37,50% – психопатологические синдромы, у 37,50% – расстройства функции тазовых органов, у 83,30% – нарушение чувствительности, у 50% – изменение функции черепных нервов.

Основные клинические симптомы у пациентов с герпетическими менингоэнцефалитами разной этиологии на фоне ВИЧ-инфекции представлены в таблице 23.

Примечание: р – достоверность различий между группами (1 и 2).

Как свидетельствуют результаты, триада симптомов менингита (лихорадка, головная боль, рвота) регистрировалась у большинства наблюдаемых нами больных. В то же время частота регистрации этих симптомов у больных 2-й группы (ВЭБ+ЦМВ) превышала таковую в 1-й группе (ВЭБ+ВПГ) (р<0,01). Кроме того, выраженность отдельных симптомов этого симптомокомплекса также имела различия в зависимости от этиологического фактора. В частности, балльная оценка лихорадки у больных 1-й группы (ВЭБ+ВПГ) составила 1,9±0,11 балла против 2,2±0,15 балла у пациентов 2-й группы (ВЭБ+ЦМВ), то есть лихорадочная реакция была более выраженной (р<0,05) у больных с сочетанным поражением ВЭБ и ЦМВ головного мозга. Оценивая качественную характеристику симптома головной боли, оказалось, что при сочетании ВЭБ- и ЦМВ-инфекции средний балл этого симптома составил 1,9±0,20 и был выше, чем в группе больных с ВЭБ- и ВПГ-инфекциями (р<0,05). Симптом рвоты по частоте регистрации и качественной характеристике не имел достоверных различий в сравниваемых группах больных (р>0,05). Результаты исследования спинномозговой жидкости (СМЖ), взятой при поступлении больных в стационар, свидетельствуют о более высоких средних показателях плеоцитоза у больных 2-й группы (ВЭБ+ЦМВ) по сравнению с 1 группой больных (ВЭБ+ВПГ) (155,2±21,18 кл/мкл против 90,2±15,58 кл/мкл, соответственно, р<0,02). Характер плеоцитоза в целом у 90,6±4,21% больных был лимфоцитарным. Нормальный уровень белка в СМЖ наблюдался чаще (р<0,01, по сравнению с гипо- и гиперпротеиноархией), он отмечен у 49,7±3,12% больных и не имел достоверных различий в группах. Сравнительный анализ,

проведенный между группами больных с цитозом в ликворе до 100 кл/мкл и свыше 100 кл/мкл, показал прямую зависимость клинической картины менингоэнцефалита от числа клеток в СМЖ. У больных с плеоцитозом, превышающим 100 кл/мкл ликвора, выраженность инфекционно-токсического (1,8±0,08 балла), общемозгового (2,2±0,09 балла), менингеального (2,9±0,10 балла) синдромов была достоверно (Р<0,001) большей, чем у больных с цитозом меньше 100 кл/мкл. У больных с числом клеток в СМЖ до 100 кл/мкл содержание белка в ликворе было нормальным (0,25±0,03 г/л), тогда как у больных с цитозом, превышающим 100 кл/мкл, показатель протеинорахии был достоверно выше (0,69±0,07 г/л, р<0,001).

Исследование уровней цитокинов в крови и ликворе больных с ВИЧ-инфекцией и сочетанными герпесвирусными поражениями ЦНС показали, что наблюдается дисбаланс цитокинового статуса у всех пациентов по сравнению со здоровыми людьми. Так, зарегистрировано умеренное увеличение содержания ИФН-γ в крови (7,92±1,4 пг/мл, против 4,7±0,29 пг/мл у здоровых, р<0,001). Также обращало на себя внимание умеренное увеличение содержания ИЛ-4 как в сыворотке крови (5,5±0,3 пг/л), так и в ликворе у больных с герпетическими менингоэнцефалитами на фоне ВИЧ-инфекции (7,2±0,2 пг/мл) по сравнению с нормой в сыворотке крови (р>0,05). Представляется важной оценка взаимосвязи между уровнем провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, обнаруженных в крови и СМЖ. Сопоставление концентрации цитокинов в сыворотке крови и ликворе показало превалирование их на локальном уровне. При этом выявлена средняя и высокая обратная корреляция для ИЛ-2 и ИФН-γ, соответственно, в разных биологических средах, в крови и ликворе (r=-0,35, p<0,05; r=-0,79, p<0,05), а для ИЛ-4 и ИФН-α прямая умеренная корреляция показателей на системном и локальном уровнях (r=0,39, p<0,05; r=0,4, p<0,05). Снижение уровня противовоспалительных цитокинов на фоне активации персистирующей герпетической инфекции можно интерпретировать как фактор, усугубляющий действие провоспалительных цитокинов, способствующих стимуляции общих воспалительных реакций на системном и органном уровнях, что находит отражение в воспалительных изменениях ликвора у пациентов с герпетическим поражением ЦНС на фоне ВИЧ-инфекции. ИЛ-2 относящийся, как и ИНФ-γ, к провоспалительным цитокинам в ликворе составил 5,1±2,9 пг/мл, что значительно превосходит изучаемый показатель в сыворотке крови (0,4±0,07, р<0,001). В свою очередь, отмечено понижение уров-

ня ИЛ-2 в сыворотке крови по сравнению с показателями у здоровых почти в 7 раз (р<0,001). Выявленна слабая обратная связь ИЛ-2 в этих биосредах (r=-0,35; р<0,05), тогда как для ИНФ-γ установлена обратная связь средней силы (r=-0,79; р<0,05). При изучении взаимосвязи между уровнем ИНФ-α в крови и СМЖ была получена прямая умеренная корреляция (r=0,45; р<0,05). Такая же корреляция наблюдалась при изучении ИЛ-4 в сыворотке и СМЖ (r=0,39; р<0,05). Системный уровень цитокинов, обладающих противовирусным эффектом, снижен, что свидетельствует о нарушении иммунологического контроля над хронической репликацией герпесвирусов у этих больных и способствует генерализации процесса с органным поражением, в частности ЦНС.

Сопоставление уровней цитокинов в сыворотке крови и клиниколабораторными данными показало, что на системном уровне достоверная корреляция обнаруживается между ИЛ-4 и общемозговыми симптомами, такими, как головная боль, рвота, судорожный синдром и нарушение сознания (табл. 24).

Таблица 24

Коэффициенты ранговой корреляции Спирмена (R)

между клинико-лабораторными параметрами и уровнем содержания цитокинов в сыворотке крови у больных с ВИЧ-инфекцией и герпетическими менингоэнцефалитами

Примечание: * – достоверность уровней значимости р<0,05.

В то время как на локальном уровне определялась достоверная корреляция ИФН-γ с указанными симптомами, а концентрация данного цитокина коррелировала с обнаружением герпесвирусов в ликворе. Кроме этого, установлена корреляция ИФН-α с возбудителями

герпетического менингоэнцефалита как на системном, так и на локальном уровнях.

Обнаруженное в нашем исследовании у больных с ВИЧ-инфек- цией и герпетическими менингоэнцефалитами умеренное увеличение содержания ИФН-γ в крови, обусловлено во-первых, возможной универсальной реакцией иммунной системы, направленной на элиминацию вируса [5, 9]. Хотя в случае длительной медленной внутриклеточной инфекции она не столь значима по сравнению с другими Т-клеточными факторами, но сохраняет свою актуальность в связи со способностью ИФН-γ активировать секрецию цитокинов макрофагами и функции СD8+-лимфоцитов. И во-вторых, усиленная продукция ИФН-γ представляет собой частный пример реакции, направленной на поддержание иммунной цитотоксичности. Умеренное увеличение содержания ИЛ-4 как в сыворотке крови, так и в ликворе у больных с герпетическим менингоэнцефалитом на фоне ВИЧ-инфекции может быть свидетельством переориентации иммунного ответа с клеточного (Тh1) на гуморальный (Тh2) путь и активации гуморального звена иммунитета. Поскольку гуморальный тип ответа при хронических вирусных инфекциях является малоэффективным, это может стать одной из сторон «противоиммунной» стратегии вирусов, т.е. смещения иммунного баланса в направлении заранее нерезультативной активации В-клеток. Известно, что развитие воспаления определяется состоянием системы цитокинов. Именно провоспалительные цитокины регулируют интенсивность миграции клеток в очаг воспаления, их активацию, функциональные характеристики [9]. На месте внедрения инфекции обычно происходит массивный выброс макрофагами провоспалительных цитокинов. Таким образом, системный уровень цитокинов, обладающих противовирусным эффектом, снижен, что свидетельствует о нарушении иммунологического контроля над хронической репликацией герпесвирусов у этих больных и способствует генерализации процесса с органным поражением, в частности ЦНС [1, 9]. Герпетические менингоэнцефалиты у ВИЧ-инфицированных пациентов характеризуются нарушением баланса цитокинов Th1- и Th2типов, что сопровождается на фоне повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера в условиях антигенной нагрузки активацией антигенпредставляющих клеток с выработкой ими ИЛ- 4, ИФН-γ. Существование выраженных различий в характере корреляционных связей на локальном и системном уровнях свидетельствует о сложных взаимовлияниях в системе цитокинов на стадиях

«кровь-мозг» и «мозг-кровь». При анализе коэффициентов корреляции изучаемых цитокинов на системном и локальном уровнях в зависимости от этиологии менигоэнцефалита выявлено, что имели место наибольшие изменения в цитокиновом статусе в ликворе по сравнению с системными показателями, что отражалось обратной корреляцией при менингоэцефалитах смешанной этиологии особенно ВЭБ и ЦМВ. Исследование ИЛ-4 и ИФН-γ в ликворе и сыворотке крови может являться прогностическим критерием, в частности, по развитию неврологических нарушений. Полученные данные свидетельствуют о том, что провоспалительный потенциал у больных с поражением ЦНС в виде менингоэнцефалитов герпетической этиологии на локальном уровне превышает противовоспалительный, и этот дисбаланс играет значимую роль в иммунной недостаточности и прогрессировании болезни. Причинами выявленных нарушений цитокинового статуса могут быть как системный синтез медиаторов иммунного ответа, так и их локальная продукция в ЦНС с последующим выходом в циркуляцию.

Список литературы

1. Амбалов Ю.М., Васильева И.И., Рязанова О.А., Исламова И.И., Лисаева Л.Э., Донцов Д.В., Кузнецов Г.В. Клинико-патогенетические особенности простого герпеса в разные периоды болезни // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2009. – №3. – Т.2. – С. 22-27.

2.Баринский И.Ф. и соавт. Комплексный метод лечения хронической рецидивирующей герпетической инфекции //Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2007. – №1. – С. 26-29.

3.Белова Е.Г., Кускова Т.К. Герпесвирусы­ 6, 7, 8-го типов // Лечащий врач. – 2006. – №2. – С. 76–79.

4.Бобкова М.Р. Иммунитет и ВИЧ-инфекция / М : М-Вести, 2006. –

103 с.

5.Бойчук С.В., Дунаев П.Д. Роль интерлейкина-2 в патогенезе и терапии ВИЧ-инфекции //Казанский медицинский журнал. – 2008. –

Т.89, №1. – С. 20-23.

6.Бутыльский А.Н., Кузник Б.И., Розенберг В.Я. Динамика показателей иммунитета у больных в различных стадиях ВИЧ-инфекции // Мед. иммунология. – 2005. – Т. 7, №2-3. – С. 153-154.

7. Демьянов А. В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. – 2003. – Т. 2., №3. – С. 20-35.

8.Ершов Ф. И., Наровлянский А.Н., Мезенцева М. В., Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях // Цитокины и воспаление. – 2004. – Т. 3, №1. – С. 3-6.

9.Исаков И.В. Оценка функционального состояния лимфоцитов крови у ВИЧ-больных // Мед.иммунология. – 2004. – Т.6, №3-5. – C. 310.

10. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека: Руководство для врачей. – СПб.: СпецЛит, 2010. – 303 с.

11. Караулов А.В., Калюжин О.В. Иммунотерапия инфекционных болезней: проблемы и перспективы // Тер. архив. – 2013. – №11. –

С.100-108.

12.Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. / Цитокины – СПб., 2008. –

552 с.

13.Клинико-иммунологические особенности герпесвирусных заболеваний при ВИЧ-инфекции/Л.Ф. Скляр, Е.В. Маркелова, Н.А. Боровская и др. // Тихоокеанский медицинский журнал. – 2010. – №3 –

С.62-65.

14.Клинические рекомендации. ВИЧ-инфекция и СПИД/Под ред.

В.В.Покровского. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.

15.Кривенцов М.А. Регуляторная функция спинномозговой жидкости: иммунологический аспект/М.А. Кривенцов, В.В. Ткач // Таврический медико-биологический вестник. 2006. – Т. 9, №3, ч. I. – С. 179-185.

16.Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В., Сепиашвили Р.И. Нейроиммунопатология. – Руководство. – М.: Изд-во НИИ общей патологии и патофизиологии, 2003. – 438 с.

17.Крыжановский Г.Н., Акмаев И.Г., Магаева С.В., Морозов С.Г. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия в норме и патологии. – М.: Медицинская книга. – 2010. – 288 с.

18.Марданлы С.Г., Кирпичникова Г.И., Неверов В.А. Герпетическая инфекция (простой герпес). Электрогорск. – 2007. – 50 с.

19.Маркелова Е.В., Дербасова Н.П. К вопросу о патогенезе офтальмогерпеса //Тюменский медицинский журнал. – 2008. – №2. – С.28-31.

20.Маркелова Е.В., Сотниченко С.А., Скляр Л.Ф., Сафронов А.Е. Характеристика уровня цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-10) и их растворимых рецепторов (SRp55ФНО-α, SRp75ФНО-α, SRИЛ-6) у больных ВИЧинфекцией, ВИЧ-ассоциированным туберкулезом и туберкулезом легких // Медицинская иммунология. – 2008. – Т.10, №6. –

С.519-526.

21.Механизмы репликации ВИЧ-1 в CD4+- лимфоцитах: роль антигенпрезентирующих клеток / С.В. Бойчук, И.Г. Мустафин, М.В. Макарова и др. // Иммунология СПИДА. – 2007. – №4. – С. 196-199.

22.Нейроэндокринная регуляция иммунитета / П.Н. Учакин и др. // Вестник РАМН. – 2007. – №9. – С. 26-31.

23.Некоторые механизмы репликации ВИЧ-1 и апоптоза CD4+- лимфоцитов / С.В. Бойчук, И.Г. Мустафин, М.В. Макарова и др. // Российский аллергологический журнал. – 2007. – №3 (приложение 1). –

С.12-16.

24.Нестерова И. В., Швыдченко И.Н. Нейтрофильные гранулоциты и цитокиновая сеть // Цитокины и воспаление. – 2005. –Т.4, №2. –

С.86.

25.Основные показатели иммунной системы пациентов различных групп риска, инфицированных ВИЧ-1 подтипами А и В / Л.М. Селимова, Е.В. Казеннова, Л.В. Серебровская и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2006. – №6. – С. 44-49.

26.Пичугина Л.В., Черноусов А.Д., Пинегин Б.В. Особенности системы интерферона-γ у пациента с высоким рецедивированием простого герпеса (случай из практики) // Иммунология. – 2005. – №1. – С. 57-59.

27.Повещенко А.Ф. Цитокины – факторы нейроэндокринной регуляции / А.Ф. Повещенко, В.В. Абрамов, В.А. Козлов // Успехи физиологических наук. 2007. – Т. 38, №3. – С. 40-46.

28.Рахманова А.Г. ВИЧ-инфекция. – СПб., 2004 – 102 с.

29.Серебряная Н.Б. Иммунные дисфункции при герпетической инфекции // Мед. иммунология. – 2005. – Т.7, №2-3. – С. 321-322.

30.Сотниченко С.А. Особенности иммунопатогенеза и иммунологические аспекты эффективности терапии при ВИЧ-сочетанном туберкулезе: Дис. …докт. мед. наук. – Владивосток. – 2009. – 300 с.

31.Сотниченко С.А., Маркелова Е.В., Скляр Л.Ф., Яковлев А.А. ВИЧ-инфекция, сочетанная с туберкулезом, в Приморском крае: современные вопросы эпидемиологии, клиники, иммунопатогенеза, диагностики и лечения: Монография. – Владивосток: Дальнаука, – 2009. – 165 с.

32.Транслокация макромолекул через гематоэнцефалический барьер/ С.В. Лебедев и др. // Вестник Российской АМН. – 2007. – №6. – С. 3749.

33.Хаитов, Р.М. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: руководство для врачей / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, А.А. Ярилин. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 352 с.

34.Халдин А.А., Самгин М.А. Клинические особенности и полиморфизм дерматологического синдрома герпетической болезни //