Ответы на итоговую ИММ №1 (КубГМУ Live)

из Т- и В-зависимых зон мигрируют в брыжеечные лимфатические узлы, а затем в эффекторные зоны слизистых оболочек (ворсинки кишечника) и в итоге попадают в lamina propria и в поверхностный эпителий. Такая специфическая рециркуляция лимфоцитов в пределах слизистой ткани обусловлена экспрессией клетками рецепторов хоминга.

Диффузная лимфоидная ткань представлена:

•В-лимфоцитами

•внутриэпителиальными лимфоцитами, преимущественно Т-клетками.

При проникновении патогенов через эпителиальные клетки слизистой оболочки возрастает образование провоспалительных цитокинов и хемокинов Тh-клетками и развивается воспаление.

MALT (англ. Mucosa Associated Lymphoid Tissue) — лимфоидная ткань, связанная со слизистыми оболочками. Отличается от других периферических лимфоидных органов тем, что рециркуляция лимфоцитов может происходить в пределах этой системы. Лимфоциты, примированные антигеном в пейеровых бляшках, мигрируют в регионарные лимфатические узлы, затем в грудной проток и вновь возвращаются в lamina propria, где осуществляется эффекторная стадия иммунного ответа (синтез антител, выработка цитокинов).

6. Особенности строения лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, функции. (Ковальчук, стр. 63)

ЛИМФОИДНАЯ ТКАНЬ, АССОЦИИРОВАННАЯ СО СЛИЗИСТЫМИ ОБОЛОЧКАМИ

Первую линию защиты слизистых оболочек (дыхательные пути, пищеварительный, урогенитальный тракт и т.д.) от патогенов обеспечивает неинкапсулированная лимфоидная ткань, включающая групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки, миндалины, аппендикс и др.) и диффузно расположенные клетки иммунной системы в эпителии слизистой оболочки (внутриэпителиальные Т-лимфоциты), в собственной пластинке (lamina propria), а также в подслизистом слое.

Слизистые оболочки — биологический барьер, через который в организм проникают различные патогены, комменсалы (симбионты), аллергены, антигены пищи и т.д.

Поверхность слизистых оболочек занимает огромную площадь — около 400 м2. Слизистые оболочки, являясь биологическим барьером, принимают участие в:

•развитии защитных реакций врожденного иммунитета на патогены;

•инициации реакций адаптивного иммунитета;

•формировании толерантности к непатогенным микроорганизмам (комменсалам) и пищевым антигенам;

11

lamina propria, где осуществляется эффекторная стадия иммунного ответа (синтез антител, выработка цитокинов).

7. Что такое АГ? Структура АГ. (Ковальчук, стр. 24, Воробьев, стр. 201 «Микробиология»).

Антиген – это вещество, несущее признаки генетически чужеродной информации, которое при попадании в организм способно вызывать иммунный ответ, направленный на его удаление.

Теоретически антигеном может быть молекула любого органического вещества, как вредного для макроорганизма, так и безвредного. В частности, антигенами являются компоненты и продукты жизнедеятельности бактерий, грибов, простейших, вирусных частиц, организмов животных и растений.

Структура АГ.

Эпитоп — участок молекулы антигена из нескольких аминокислотных остатков, специфически взаимодействующий с антигенсвязывающим центром (паратоп) антигенраспознающих рецепторов Т- или В-лимфоцитов, а также с вариабельным регионом (активный центр) антител. Существуют линейные и конформационные эпитопы. Линейные эпитопы образованы последовательностью аминокислотных остатков, конформационные эпитопы — отдаленными остатками белковой молекулы антигена, сближающимися при образовании третичной структуры.

Структура и состав эпитопа имеют критическое значение. Замена хотя бы одного структурного элемента молекулы приводит к образованию принципиально новой анти генной детерминанты с иными свойствами. Нужно также отметить, что денатурация при водит к полной или частичной потере антигенных детерминант или появлению новых, при этом теряется специфичность антигена.

8. Свойства, виды АГ. (Ковальчук, стр. 24, Воробьев, стр. 20 «Микробиология»).

Антиген – это вещество, несущее признаки генетически чужеродной информации, которое при попадании в организм способно вызывать иммунный ответ, направленный на его удаление.

Чтобы выступать в качестве антигена, вещество должно обладать такими признаками, как чужеродность, антигенность, иммуногенность, специфичность.

13

Чужеродность — основополагающее свойство антигена по отношению к организму, в который антиген попадает. В связи с этим выделяют следующие антигены по отношению к организму: аутологичные (собственный, аутоантиген), сингенные (изологичный, как правило, среди генетически однородных линий животных), аллогенные (гомологичный, среди представителей одного вида), ксеногенные (гетерологичный, среди представителей разных видов).

Антигенность молекулы определяется ее способностью вызывать иммунный ответ в конкретном организме.

Иммуногенность — это способность антигена сформировать иммунитет (иммунологическую память). Эти определения сложно разграничить, однако антигенность подразумевает способность молекул быть распознанными рецепторами иммунокомпетентных клеток индивидуально, т.е. это свойство определяет специфичность иммунного ответа. Большинство антигенов (преимущественно белковой природы) способно вызывать формирование иммунологической памяти.

Еще одно свойство антигена — толерогенность. Это способность антигена вызывать развитие неотвечаемости (анергии) или иммунной толерантности. Как правило, толерогены — вещества с низкой молекулярной массой, не образующие агрегатов, не презенгируемые АПК.

Специфичность — одна из наиболее важных характеристик антигена, отличающая его от других антигенов. Специфичность определяют структурные особенности антигена, в частности структура антигенной детерминанты, или эпитопа. Практически в любой молекуле антигена есть несколько антигенных детерминант, или эпитопов, определяющих ее специфичность. Иммунная система через TCR или антитело распознает не весь антиген, а часть молекулы, определяемую как доминантный эпитоп.

Классификация антигенов

Основываясь на отдельных характерных свойствах, все многообразие антигенов может быть подразделено на несколько классификационных групп:

•по происхождению;

•по природе;

•по молекулярной структуре;

•по степени иммуногенности;

•по степени чужеродности;

•по направленности активации и обеспеченности иммунного реагирования.

14

По происхождению различают экзогенные (возникшие вне организма) и эндогенные (возникшие внутри организма) антигены. Среди эндогенных особого внимания заслуживают ауто- и неоантигены.

По природе: биополимеры белковой (протеиды) и небелковой природы (полиса хариды, липиды, липополисахариды, нуклеиновые кислоты и пр.).

По молекулярной структуре: глобулярные (молекула имеет шаровидную форму) и фибриллярные (форма нити).

По степени иммуногенности: полноценные и неполноценные.

9. Полные и неполные АГ. Приведите примеры. (Ковальчук, стр. 26).

Полноценные антигены обладают выраженной антигенностью и иммуногенностью — иммунная система чувствительного организма реагирует на их введение выработкой факторов иммунитета. Такие вещества, как правило, имеют достаточно большую молекулярную массу (более 10 кДа), большой размер молекулы (частицы) в виде глобулы и хорошо взаимодействуют с факторами иммунитета.

Неполноценные, или гаптены (термин предложен К. Ландштейнером), напротив, не способны при введении в нормальных условиях индуцировать в организме иммунный ответ, так как обладают крайне низкой иммуногенностью. Однако свойство антигенности они не утратили, что позволяет им специфически взаимодейс твовать с уже готовыми факторами иммунитета (антителами, лимфоцитами). Чаще всего гаптенами являются низкомолекулярные соединения (молекулярная масса меньше 10 кДа).

10. Понятие АГ, аутоАГ, аллерген, суперантиген. (Ковальчук, стр. 27)

Антиген – это вещество, несущее признаки генетически чужеродной информации, которое при попадании в организм способно вызывать иммунный ответ, направленный на его удаление.

Аутоантигенами называют антигены собственного организма, на которые в норме иммунного ответа нс развивается. В процессе развития организма формируется иммунная толерантность к собственным антигенам. Некоторые аутоантигены в норме не контактируют с иммунокомпетентными клетками и находятся в так называемых забарьерных (иммунопривилегированных) тканях (например, ткани глаза, яичек, головного мозга, волосяных фолликулов и др.). Срыв толерантности к аутоантигенам или нарушение «забарьерности» приводит к развитию аутоиммунной патологии.

15

Аллерген — антиген, вызывающий образование IgE и развитие аллергической иммунной реакции. Обычно аллергены — безвредные белки, но у определенной категории людей они вызывают тяжелейшие атопические заболевания. До сих пор нет четкого определения вещества как аллергена. Существует мнение, что аллергены могут обладать ферментативной (протеазной) активностью, имеют сложную пространственную структуру, характерные особенности гликозилирования молекулы и др. Во всяком случае главное свойство аллергенов — способность активировать ТЬ2-лимфо- циты и направлять дифференцировку В-лимфоцитов в IgE-продуцирующие клетки. Разнообразие аллергенов рассматривается в разделах, касающихся аллергопатологии.

Особое место в клинической иммунологии отводят веществам, обозначаемым как суперантигены. Как правило, это продукты жизнедеятельности микроорганизмов, с помощью которых реализуется их способность уклоняться от иммунной защиты. Взаимодействуя с V-доменом (3-цепи TCR, суперантигены осуществляют поликлональную активацию Т-клеток. и на этом фоне «теряется» антигенспецифическая активность Т-лимфоцитов. Кроме того, известно, что избыточная активация лимфоцитов (феномен, индуцированный активацией клеточной смерти) приводит к апоптозу и в конечном счете к иммунодефициту. Большинство суперантигенов имеет бактериальную и вирусную природу. К ним относят энтеротоксины стафилококков, компоненты вирусов (вирусы Эпштейна Барр, бешенства, вирус иммунодефицита человека), микобактерий и др. С суперантигенами связывают запуск аутоиммунной патологии.

11. Что такое тимусзависимые и тимуснезависимые АГ. Особенности развития иммунного ответа. Приведите пример. (Ковальчук, стр. 26).

В зависимости от способности вовлекать в иммунный ответ Т-лимфоциты выделяют тимусзависимые и тимуснезависимые антигены.

Большинство природных антигенов принадлежит к группе тимусзависимых. Это значит, что полноценное развитие иммунного ответа на такие антигены развивается только при подключении Т-лимфоцитов, т.е. происходит в результате взаимодействия Т- и В- лимфоцитов.

Тимуснезависимые антигены (ТН-антигены) активируют непосредственно В-клетки без помощи Т-клеток. В зависимости от способа активации В-лимфоцитов выделяют две группы ТН-антигенов: антигены 1-го типа (THl-антигены) и антигены 2-го типа (ТН2антигены). ТН 1-антигены вызывают поликлональную активацию В-лимфоцитов. Примером таких антигенов может служить липополисахарид (ЛПС) клеточной стенки грамотрицательных бактерий. ТН2-антигены представлены крупными полисахаридными молекулами с повторяющимися антигенными детерминантами (например, фиколл, декстран, флагелин бактерий); они вызывают перекрестное сшивание антигенраспознающих рецепторов В-лимфоцитов и активацию этих клеток, однако при этом требуется цитокиновая помощь. В результате этих взаимодействий В-лимфоциты

16

дифференцируются в плазматические клетки, синтезирующие IgM и IgG2, не формируют длительной иммунной памяти. ТН-антигены активируют преимущественно Bl-клетки, локализованные в основном в полостях тела (брюшной и плевральной) и lamina propria.

12. Характеристика генов и антигенов HLA I класса, локализация, биологическая функция, роль в иммунных реакциях. Презентация АГ. (Ковальчук, стр. 99, 199).

Молекулы HLA класса I состоят из двух полипептидных цепей: тяжелой α-цепи (45 кДа) и нековалентно связанной с ней легкой цепи, называемой

β2-микроглобулином (12 кДа). Антигены класса I присутствуют на поверхности всех ядросодержащих клеток и тромбоцитов.

Ген, кодирующий α-цепь, расположен в комплексе HLA, β2-микроглобулин — на хромосоме 12.

α-Цепь содержит три внеклеточные (α1-, α2-, αЗ-), трансмембранный и цитоплазматический домены. Индивидуальные различия в молекуле HLA класса I обусловлены множественными аллельными вариантами a-цепи, тогда как структура р,- микроглобулина всегда постоянна.

Основное свойство молекул I класса - связывание пептидов (антигенов) и

представление их в иммуногенной форме для Т-клеток.

13. Характеристика генов и антигенов HLA II класса, локализация, биологическая роль, значение в иммунном ответе. Презентация АГ. (Ковальчук, стр. 99).

Строение молекулы HLA класса II отличается от строения молекулы HLA класса I. В ее состав входят две цепи (α- и β-), различающиеся по структуре и кодируемые разными генами HLA класса II. Наружные домены α1 и β1 образуют антигенсвязывающую бороздку, открытую с обоих концов, что позволяет связывать более длинные антигенные пептиды (12-25 аминокислотных остатков). Специфичность взаимодействия TCR с комплексом «пептид HLA» определяет структура эпитопа антигена и комплементарного для него гистотопа, расположенного в бороздке молекулы HLA.

Молекулы HLA класса II экспрессируют главным образом АПК (ДК, макрофаги, В-клетки и др.) и некоторые негемопоэтические клетки (эпителиальные клетки, эндотелий сосудов и др.). ИФН-γ стимулирует экспрессию молекул HLA класса II на клетках щитовидной железы, эпителия, эндотелия и на других клетках, что играет важную роль в патогенезе воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

На некоторых клетках (например, на Т-лимфоцитах) молекулы HLA класса II появляются только в ответ на активацию.

17

14. Дайте характеристику генам и антигенам III класса, биологическая роль. (Ковальчук,

стр. 199)

Гены МНС III кодируют молекулы врожденного иммунитета (компоненты комплемента С2, С4, ФНО, лимфотоксин, фактор В, вовлекаемый в альтернативный путь активации комплемента, белки теплового шока и др.).

Гены класса III контролируют синтез белков, часть из которых принимает участие в иммунных процессах.

Гены MHC класса III, расположенные в пределах группы генов MHC или тесно сцепленные с ней.

И в отличие от молекул MHC I и II класса не участвуют в контроле иммунного ответа.

15. Дайте определения антител. Охарактеризуйте классы и подклассы.

(Ковальчук, стр. 132).

Антитела (иммуноглобулины, ИГ, Ig) — белковые соединения плазмы крови, образующиеся в ответ на введение в организм человека бактерий, вирусов, белковых токсинов и других антигенов. Связываясь активными участками (центрами) с бактериями или вирусами, антитела препятствуют их размножению или нейтрализуют выделяемые ими токсические вещества.

У человека выделяют пять классов иммуноглобулинов: IgM, IgG. IgA, IgD и IgE. Иммуноглобулины разных классов имеют сходный план строения.

Иммуноглобулины существуют в организме:

•в растворимой форме в крови и других биологических жидкостях;

•в составе иммунных комплексов (антиген-антитело);

•в структуре BCR;

•на поверхности клеток (макрофагов, нейтрофилов и др.). фиксированных на Fcрецепторах.

IgM. Молекула IgM имеет большую молекулярную массу 970 кДа и поэтому плохо проникает в ткани. IgM состоит из пяти мономеров, объединенных в единую пентамерную молекулу дисульфидными связями и J-цепью. В состав p-цепи входят четыре С-домена.

Основная физиологическая функция IgM нейтрализация патогенов (преимущественно вирусов) в кровяном русле.

18

IgG. Иммуноглобулины этого изотипа составляют большинство антител при вторичном иммунном ответе. IgG свободно проникает в ткани, а также является единственным иммуноглобулином, проходящим через плацентарный барьер.

Выделяют четыре подкласса IgG: IgGl, IgG2, IgG3, IgG4; IgGl и IgG3 активируют комплемент, фагоциты и клеткикиллеры. IgG2 и IgG4 участвуют в прямой нейтрализации патогенов.

IgA Выделяют два подкласса IgA. IgAl циркулирует в крови и способствует нейтрализации патогенов, попавших в кровоток. Однако IgAl чувствителен к действию бактериальных протеаз, поэтому играет незначительную роль в нейтрализации возбудителей. IgA2 локализуется в секретах слизистых оболочек и участвует в нейтрализации патогенов, проникающих в организм этим путем. IgA участвует в формировании первой линии защиты слизистых оболочек. Он не активирует комплемент, не обладает бактерицидной актив-

ностью, но играет важную роль в нейтрализации бактериальных токсинов. IgA содержится в молозиве и обеспечивает иммунную защиту новорожденных на уровне слизистых оболочек.

IgD — трансмембранный рецептор В-лимфоцитов, функции его не известны.

IgE связываются с базофилами, тучными клетками через FceRl и вызывают сенсибилизацию клеток слизистых оболочек, что приводит к развитию аллергических реакций.

16. Строение иммуноглобулина G. Функциональная значимость Fab и Fc фрагментов.

(Ковальчук, стр. 136, 72).

Иммуноглобулины этого изотипа составляют большинство антител при вторичном иммунном ответе. IgG свободно проникает в ткани, а также является единственным иммуноглобулином, проходящим через плацентарный барьер. Транспорт через плаценту происходит с участием неонатального Fc-рецептора (FcRn) для IgG. Главная функция FcRn заключается в защищите IgG от катаболизма после его интернализации. Такой механизм обеспечивает транспорт IgG через эпителиальный и эндотелиальные барьеры, участвующие в передаче IgG от матери к плоду.

Выделяют четыре подкласса IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4;

IgGl и IgG3 активируют комплемент, фагоциты и клетки - киллеры. IgG2 и IgG4 участвуют в прямой нейтрализации патогенов.

IgG1 – (содержание – 5,0 – 12,0 г/л, период полураспада – 21 сут), основной реактант при формировании АТ против полисахаридов оболочки вирусов и капсулы бактерий. В составе иммунных комплексов (ИК) активирует классический путь активации комплемента (КПК) и эффективно связывается с лимфоцитами через Fc-рецепторы

19

IgG2 – (содержание – 2,0-6,0 г/л, период полураспада – 20 сут), формирует иммунный ответ на полисахаридные АГ таких бактерий как пневмококки, стрептококки группы А и

Haemophilus influenzae.

IgG3 – (содержание –0,5-1,0 г/л, период полураспада – 7 сут), обладает высоким сродством к белковым АГ. В составе ИК (иммунного комплекса) является самым сильным активатором КПК (классического пути системы комплемента), эффективно связываются с лимфоцитами через Fc-рецепторы

IgG4 – (содержание –0,1-1,0 г/л, период полураспада – 20 сут). Обеспечивают реакцию на хроническую АГ-стимуляцию, а также иммунный ответ на аллергены даже после гипосенситизации. Блокируют IgE зависимые реакции, не активируют КПК, поэтому IgG4содержащие ИК характеризуются плохим клиренсом, накапливаются в тканях.

Увеличиваются титры IgG при всех бактериальных (стафилококковых, стрептококковых, пневмококковых) инфекциях, сепсисе, рожистом воспалении, скарлатине, ангине, пиодермии, инфекционном мононуклеозе, краснухе, хронических инфекциях (бруцеллезе и др.), паразитарных заболеваниях (малярия, эхинококкоз). Уровень IgG повышается при аутоиммуных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, и при хронических болезнях печени. Хронические гепатиты, циррозы печени протекают с увеличением концентрации.

Среди Fc-рецепторов особую роль отводят FcRn-рецепторам. FcRn относят к белкам семейства HLA класса I. Главная функция FcRn заключается в защите IgG и сывороточного альбумина от катаболизма (переводит их в безопасные зоны) после интернализации клеткой. Биологическая роль такого механизма — обеспечить транспорт IgG через эпителиальный и эндотелиальный барьеры, вовлеченные в трансмиссию IgG от матери к плоду.

FcRn широко экспрессируются у взрослых людей клетками эпителия, эндотелия, паренхимы почек, макрофагами кишечника, ДК моноцитарного происхождения, но не Т- и В- клетками. Считают, что клетки, несущие FcRn, способны сохранять интернализированные IgG-молекулы (например, материнского происхождения) в нативной форме.

В организме ребенка IgG-антитела матери могут сохраняться до 8-9-месячного возраста. Возможно, подобный механизм позволяет сохранять определенный пул внутривенных иммуноглобулинов, применяемых с лечебной целью при многих заболеваниях.

17. Охарактеризуйте понятие афинность и авидность антител. (Ковальчук, стр. 134)

Аффинность – это сила связывания одного эпитопа с одним активным центром иммуноглобулина. Между антигеном и антителом образуются многочисленные нековалентные связи: водородные, гидрофобные, электростатические взаимодействия,

20