25. Механизмы активации протоонкогенов. Роль онкобелков в канцерогенезе. Классификация онкобелков.

МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ ПРОТООНКОГЕНОВ.

1. Точечные мутации (на уровне гена-регулятора или гена-оператора).

2. Различные хромосомные аберрации (делеции, транслокации). Например: взаимная транслокация 9 хромосомы на 21 или 22 приводит к хронического миелолейкозу, при этом часть генетического материала переносится на девятую хромосому, где имеется онкоген myc он присоединяется к промотеру (участок ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, инициирующая транскрипцию онкогена) 21 или 22 хромосомы, в результате происходит активация онкогена myc.

3. Вставка в геном клетки энхансера (усилитель). Энхансер это участок ДНК, способный активизировать работу онкогена не тольков непосредственной близости от него (при транскрипции) , но и находясь на расстоянии многих тысяч пар нуклеотидов.

4. Транспозоны – прыгающие гены, которые встраиваются между геном-регулятором и геном-оператором.

5. Вирусные транспозоны и промоторы.

6. Амплификация (увеличение копий) протоонкогенов в результате усиливается активность данного онкогена. Показано, чтов некоторых опухолях количество копий м.б. от 500 до 700.

7. Гипо - или деметилирование ДНК протоонкогена. В норме ДНК протоонкогена завернута и прошита метильными группами, что делает ее инертной. Деметилирование участка ДНК протоонкогена превращает его в активный онкоген.

После образования активного онкогена его ДНК разворачивается, к ней подходит информационная РНК начинается транскрипция (считывания информаци) и далее начинается синтез белков, закодированых в ДНК онкогена и начинается синтез онкобелков или трансформирующая факторов. С помощью онкобелков осуществляется процесс превращения нормальной клетки в опухолевую.

ОНКОБЕЛКИ КЛАССИФИКАЦИЯ И ИХ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

Классификация онкобелков (по локализации):

1. Ядерные онкобелки.

2. Цитоплазматические онкобелки.

3. Мембранные онкобелки.

Классификация онкобелков (по механизму действия):

1. Онкобелки – митогены (myc,myp,jan, fos и др) - это ядерные ДНК связывающие онкобелки, которые выполняют функцию стимуляции деления клетки .

2. Онкобелки выполняющие роль протеинкиназ (семейство srs) - в опухолевых клетках появляются необычные протеинкиназы, которые фосфолирируют белки только по тирозину (их называют тирозин зависимые протеинкиназы) в результате в опухолевых клетках накапливаются фосфотиразины. Мишенью для этих протеинкиназ является такие белки как винкулин и фибриноген.

3. Онкобелки с двойной функцией (гомологи факторов роста и рецепторы для факторов роста) - в опухолевых клетках фактор роста образуется в самой клетке., затем он взаимодействует с рецепторами, что приводит к эффекту сам стимуляции. Примером такого онкобелка является активация онкогена sis, в результате образуется онкобелок p28 sis, который является гомологом тромбоцитарного фактора роста. Онкобелки могут выполнять функцию рецепторов факторов роста они также образуются в самой клетке результате экспрессии онкогена, как правило это мембранные онкобелки, но в отличие от нормального рецептора он начинает взаимодействовать с любым фактором роста, то есть теряется специфичность рецептора, происходит эффект самостипуляции.

4. Онкобелки – псевдорецепторы (онкоген Tel) - это видоизменённые мембранные рецепторы. Возникают такие псевдо- рецепторы в результате мутаций. В результате синтезируется химерный (гибридный) белок, который локализуется в мембране, при этом происходит его димеризация и активация. Такой псевдо рецептор объединяет в себе сразу две функции - функцию фактора роста и функцию рецептора для фактора роста.

5. ГТФ – онкобелки (семейство ras) – гуанозин-трифосфатсвязывающие онкобелки способствуют накоплению в клетке цГМФ, что способствует пролиферации и инициации опухолевого роста.