1)Наследственные болезни человека, определение, классификация, причины и механизмы развития

Наследственными болезнями называют Такие болезни этиологическим фактором которых являются мутации. Разнообразность любого признака человека, в большинстве случаев является результатом мутации, например: формы носа ,цвета радужки Глаза, группы крови и тд . Мутации увеличивают полиморфность И гетерогенность человеческих популяций ,но в ряде случаев они затрагивают жизненно важные функции и тогда развивается болезнь. Таким образом В основе развития наследственных болезней, Те. патологических признаков, лежат мутации. Наследственные болезни могут проявиться В любом возрасте, иметь хроническое течение, при этом В патологический процесс вовлекаются многие органы, что затрудняет их лечение. Многие наследственные болезни проявляются при рождении, например, ахондроплазия, ихтиоз, хромосомные аномалии и др. Некоторые заболевания, Имеющие наследственный характер, проявляются зрелом (хорея гентингтона и др) И пожилом возрасте (болезнь альцгеймера)

Наследственные болезни можно классифицировать с генетической и клинической точек зрения .

2) Причины возникновения хромосомных болезней.

Хромосомные болезни, или синдромы - это группа врожденных патологических состояний, проявляющихся множественными пороками развития, различающихся по своей клинической картине, часто сопровождающихся тяжелыми нарушениями психического и соматического развития. Основной дефект - различные степени интеллектуальной недостаточности, что может осложняться нарушениями зрения, слуха, опорно-двигательного аппарата, более выраженными, чем интеллектуальный дефект, расстройствами речи, эмоциональной сферы и поведения.

Диагностические признаки хромосомных синдромов можно разделить на три группы:

1 неспецифические, т.е. такие, как выраженная умственная отсталость, сочетающаяся с дисплазиями, врожденными пороками развития и черепно-лицевыми аномалиями;

2 признаки, характерные для отдельных синдромов;

3 патогномоничные для конкретного синдрома, например, специфический плач при синдроме «кошачьего крика».

Хромосомные заболевания не подчиняются менделеевским закономерностям передачи заболевания потомству и в большинстве случаев обнаруживаются спорадически, являясь следствием мутации в половой клетке одного из родителей.

Хромосомные болезни могут быть унаследованы, если мутация имеется во всех клетках родительского организма.

В подавляющем большинстве случаев причиной возникновения хромосомных мутации становится отрицательное воздействие вредных факторов внешней среды на половые клетки и наследственный материал, в них содержащийся. Повреждающими факторами могут быть ионизирующая радиация, высокие и низкие температуры, химические агенты, в том числе лекарственные препараты, вирусные агенты и изменения метаболизма в организмах родителей.

3) Клинические проявления хромосомных болезней.

Клинические признаки хромосомных болезней делятся на три группы.

* Первая группа - это признаки, позволяющие заподозрить аномалии хромосом (например, физическое и психическое недоразвитие, черепно-лицевой дисморфизм, карликовость, пороки развития внутренних органов и др.).

* Вторая группа - это признаки, чаще всего встречающиеся при некоторых хромосомных синдромах. Например, при синдроме Дауна часто встречаются монголоидный разрез глаз, макроглоссия, «обезьянья складка» на ладонях. При синдроме Эдвардса в 90% случаев встречается долихоцефалическая форма черепа и в 96% случаев - флексорное сгибание кисти. При синдроме Патау в 70% случаев встречаются расщелина верхней губы и нёба, микрофтальмия, поликистоз почек, полидактилия.

* Третья группа - это признаки, патогномоничные для конкретного хромосомного синдрома. Например, при синдроме «крика кошки» или утраты части короткого плеча хромосомы 5 отмечается характерный крик ребенка, напоминающий кошачье мяуканье, при синдроме де Груши - алопеция.

4.) Характеристика аутосомных и гоносомных синдромов.

Аутосомные синдромы

Синдром Дауна

Первое клиническое описание синдрома Дауна относится к 1866 г. Частота в популяции - 1:600-650 новорожденных. Среди умственно отсталых детей выявляется 10-12% больных с синдромом Дауна. При цитогенетическом анализе выделяют три формы: простая (регулярная) трисомия по хромосоме 21, встречается в 95% всех случаев синдрома, кариотип: 47, ХХ,+21;

Больные с синдромом Дауна имеют характерный фенотип: брахицефалическая форма черепа с укорочением переднезаднего размера и утолщением затылка, раскрытые роднички, избыток кожи на затылке, плоский профиль лица, эпикант, монголоидный разрез глазных щелей, пятна Брушвильда и помутнение хрусталика, страбизм и нистагм, короткий нос с широким плоским переносьем, полуоткрытый рот с толстыми губами и большим, не помещающимся во рту языком (макроглоссия), узкое и короткое нёбо. Руки короткие и широкие, клинодактилия мизинцев, часто выявляется поперечная складка ладони или «обезьянья складка», сандалевидная щель на стопах.

Следует отметить, что больные с синдромом Дауна кажутся гораздо больше похожими друг на друга, чем родные братья и сестры, т.е. у них нарушения развития канализируются в одном направлении, стирая черты индивидуальности.

Синдром Патау

Синдром Патау или трисомия по хромосоме 13 встречается с частотой 1:6000 новорожденных. Фенотип включает триаду признаков: микрофтальм, расщелина верхней губы и нёба, полидактилия. Черепно-лицевой дисморфизм у пробанда характеризуется микроцефалией, неправильной конфигурацией черепа (вплоть до тригоноцефалии), скошенным узким лбом, раскрытыми широкими родничками и межкостными швами, дефектами скальпа, узкими горизонтальными глазными щелями, двусторонним микрофтальмом (иногда анофтальм или циклопия). Нос плоский и широкий, переносье запавшее. Имеется одно или двусторонняя расщелина верхней губы, нередко сочетающаяся с расщелиной нёба. Ушные раковины низко расположены.

Продолжительность жизни больных резко снижена. Обычно дети погибают в первые дни или недели жизни.

Синдром Эдвардса

Синдром Эдвардса или трисомия по хромосоме 18 встречается с частотой 1:7000.

Фенотип включает: выраженную задержку роста, множественные МАР (грубые пороки нечасты), гипоплазию мышц и подкожной клетчатки. Черепно-лицевой дисморфизм: череп долихоцефалической формы, с выступающим затылком, межвисочное расстояние уменьшено, лобные кости в области родничка запавшие, переносица тонкая, выступающая, нос вздернут («птичий профиль» лица), короткие и горизонтально расположенные глазные щели, часто - двусторонний эпикант, микрофтальм. Продолжительность жизни резко снижена: 30% детей умирают на первом и 50% - на втором месяце жизни, до года доживают 10% больных.

Синдром трисомии 9р

Синдром трисомии по короткому плечу хромосомы 9 или синдром Реторе - это вторая по частоте встречаемости (после синдрома Дауна), но уже не полная, а частичная трисомия.

Этот синдром наиболее распространен среди детей-олигофренов. Описаны случаи «чистой» (без транслокаций) трисомии 9р, а также случаи, ставшие результатом дупликаций изохромосом по короткому плечу или результатом центрического разрыва.

Фенотип характеризуется множеством выраженных признаков: круглый череп, микроцефалия или брахицефалия, большой широкий родничок, переходящий в лобный шов, микроили энофтальм, смещение зрачка к внутреннему углу радужки, миоз (до булавочковидного зрачка), страбизм с нарушением рефракции, гипертелоризм, эпикант, антимонголоидный разрез глазных щелей, широкий кончик носа, ноздри обращены вниз. Верхняя губа очень короткая, обнажены клыки, «конские зубы», нижняя губа вывернута, углы рта опущены. При открывании рта выявляется выраженная асимметрия лица.

Синдром «кошачьего крика»

Синдром делеции части короткого плеча хромосомы 5 (сегмент р13). Частота синдрома - 1:50 тыс.; среди детей с задержкой умственного развития - 1:350.

Дети с этим синдромом, как правило, рождаются после нормально протекавшей беременности. В неонатальном периоде состояние у них резко ухудшается: имеют место приступы цианоза, инспираторный стридор (удлиненный и прерывающийся выдох), снижение двигательной активности, угнетение сосательного рефлекса, рвота.

Фенотип характеризуется монотонным или резким, слабым или высоким криком, похожим на кошачье мяуканье. С возрастом крик исчезает.

Выявляется грубое физическое и интеллектуальное недоразвитие. Выражен черепно-лицевой дисморфизм (особенно в первые два года жизни): микроцефалия, долихоцефалическая или мезоцефалическая форма черепа, лунообразное лицо, эпикант, катаракта, узкие глазные щели, антимонголоидный разрез глаз, страбизм, вдавленное переносье. Зубы неправильно расположены, передние резцы выступают вперед, фильтр короткий, рот широкий, полная нижняя губа. Часто наблюдаются врожденные пороки сердца, почек, косолапость, крипторхизм, клинодактилия мизинцев, кожная синдактилия II и III пальцев ног и некоторые другие признаки.

4. Гоносомные синдромы

Гоносомные синдромы делятся на синдромы с мужским и женским фенотипом.

Синдромы с мужским фенотипом

Синдром полисомии по Х-хромосоме

Синдромы полисомии по Х-хромосоме объединены общим названием - синдром Клайнфельтера, который включает следующие цитогенетические варианты:

* кариотип: 47, XXY - это «классическая форма»; составляет 80% случаев синдрома; частота в популяции - 1:500-700;

Фенотип включает триаду признаков: гинекомастия, атрофия или гипоплазия тестикул и бесплодие.

Вследствие гормонального дисбаланса такие больные имеют высокий рост, евнухоидные пропорции (узкие плечи, широкий таз), скудное оволосение. Уровень гонадотропинов в моче соответствует норме или повышен. В эякуляте больных выявляется азооспермия, олигоспермия.

Синдром полисомии по Y-хромосоме

Выделяют следующие цитогенетические варианты данного синдрома: 47, XYY (частота - 1:1000); 48, XXYY (1:25 тыс.); 49, XYYYY (1:25 тыс.).

Фенотип включает признаки синдрома удвоенной Y-хромосомы или «синдрома супермена» (кариотип: 47, XYY). Xарактеризуется высоким ростом, длинными руками, длинными веретенообразными пальцами, УО.

Во многих случаях у больных отмечается агрессивное или преступное поведение. Степень умственной отсталости увеличивается с числом Y-хромосом.

Синдромы с женским фенотипом

Синдром полисомии по Х-хромосоме

Синдром полисомии по X-хромосоме или синдром трипло-X (кариотип: 47, XXX), встречается с частотой 1:770 у новорожденных девочек.

Синдром протекает бессимптомно в раннем детском возрасте и трудно выявляется (в основном при массовом обследовании новорожденных).

Фенотип: в подростковом возрасте у девочек иногда наблюдаются нарушение менструального цикла, умеренная УО. Описаны синдромы полисомии, включающие от 7 до 12 X-хромосом. При этом наблюдается прямая связь числа хромосом с тяжестью клинических проявлений.

Синдром полной моносомии по Х-хромосоме

Единственным примером полной моносомии по X-хромосоме является синдром Шерешевского-Тернера. Частота синдрома - 1:1430 новорожденных девочек.

Фенотип: больные - лица женского пола с задержкой роста и полового развития. У них нормальные наружные и недоразвитые внутренние половые органы .

Xарактерный признак - короткая шея с низкой линией роста волос на затылке и крыловидными складками кожи на шее.

В качестве казуистических случаев синдрома выделены:

* синдром с нормальным женским кариотипом 46,XX (вероятно, за счет тканевого мозаицизма, требующего исследования не менее двух-трех тканей);

* синдром с нормальным мужским кариотипом или тернеровский фенотип с нормальным мужским кариотипом (его также называют синдром Нунан). Это моногенная форма есть результат доминантной мутации, приводящей к агенезии гонад.

• 7. Моногенные болезни человека

При моногенных болезнях генетический дефект связан с мутацией В единичном локусе хромосом. В основе их лежат единичные генные мутации, включая дефекты Экзонов итд. приводящие К изменению состава или порядка нуклеотидов в молекуле днк, нарушению трансляции генетической информации . Моногенные болезни это заболевания Подчиняющиеся менделевскому наследованию: аутосомно-доминантному, ауто- сомно-рецессивному, Х-сцепленному доминантному, -сцеп- пленному рецессивному И -У-сцепленному Типам. Наследование моногенных болезней не Только сцепленно с полом, но и Может быть ограничено полом, например, наследование плешивости, зависимое от пола, проявляющееся у мужчин И не проявляющееся у женщин В диагностике моногенных болезней используются методы: генеалогический, биохимический, микробиологический, молеку лярно-генетические и пренатальные (инвазивные И неинвазивные)