Спр. материал / ГОРМОНЫ / 02. ДЕЙСТВИЕ И М-М
.doc10.1.2. ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ИХ ПОЛУЖИЗНИ
Гормоны обладают следующими основными свойствами.
1. Органоспецифинность действия. Ответные реакции органов и тканей на гормоны строго специфичны и не могут быть вызваны другими биологически активными веществами. Так, удаление половых желез у самца или самки вызывает определенные эффекты (атрофию семенников, простаты, яичников, матки, прекращение течки), обусловленные выпадением внутрисекреторной деятельности семенника или яичника. Ничем другим, кроме мужского полового гормона, нельзя предотвратить атрофию семенных пузырьков или простаты, наступающую после кастрации. Точно так же восстановление течки и развитие до нормальных размеров матки у кастрированной самки можно вызвать введением только женского полового гормона.
Удаление гипофиза у молодого растущего организма приводит к остановке роста, обусловленной выпадением действия гормона роста. Одновременно происходит атрофия щитовидной и половых желез, надпочечников. Предотвратить задержку роста и атрофию названных желез после гипофизэктомии можно только введением суспензии гипофиза или очищенных тропных гормонов и гормона роста, а также путем пересадки (трансплантации) гипофиза.
2. Высокая биологическая активность. Гормоны образуются эндокринными железами в малых количествах. При введении извне они эффективны в очень небольших дозах. Ежедневная доза гормона надпочечников преднизолона, поддерживающая жизнь человека, у которого удалены оба надпочечника, составляет 10 мг. Уровень женского полового гормона эстрадиола в разных фазах менструального цикла в крови колеблется от 0,2 до 0,6 мкг%. Во время беременности, когда желтое тело образует большое количество гормона, содержание его в крови в зависимости от срока беременности составляет 1,9— 27,0 мкг%.
Ежедневная потребность в гормоне определяется тем минимальным его количеством, которое необходимо ввести для предотвращения характерных патологических явлений, наблюдающихся при прекращении выработки гормона, например, после удаления железы по медицинским показаниям.
Ежедневная минимальная потребность в гормонах для взрослого здорового человека оказалась следующей (в мг):
гормон щитовидной. железы — 0,3; инсулин — 16; минералокортикоиды — 2,0; глю-кокортикоиды — 20,0; андрогены — 5,0; эстрогены — 0,25.
Период полужизни гормонов небольшой — обычно около 1 ч. Следовательно, для эффективного функционирования в качестве регуляторов, поддерживающих нормальное физиологическое состояние, гормоны должны постоянно синтезироваться и секретиро-ваться, действовать быстро и в то же время с большой скоростью инактивироваться.
10.1.3. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ
А. Действие гормонов на функции организма опосредуется ферментами. Гормоны действуют как химические посредники, переносящие соответствующую информацию или сигнал к клетке-мишени. Это обеспечивается наличием у последней высокоспециализиро-
ванного белкового рецептора, с которым связывается гормон.
В зависимости от локализации рецепторов для гормонов (на поверхности мембраны или в цитоплазме) имеется два пути реализации гормонального эффекта (рис. 10.1).
Рецепторы различных гормонов — это кислые крупномолекулярные олигомерные белки, молекулы которых состоят из 2—4 или большего числа субъединиц.
Молекула рецепторного белка является в функциональном отношении «двухвалентной» структурой, которая, с одной стороны, осуществляет прием гормонального сигнала, с другой — посредством специальных сопрягающих механизмов способна передавать его в локусы клетки, ответственные за включение специфических гормональных эффектов, которые реализуются с помощью вторых посредников и запускаются с помощью G-белка клеточной мембраны.
Б. Функциональное значение отдельных фрагментов молекул гормонов. В структуре молекул гормонов имеются отдельные фрагменты, имеющие разное функциональное значение. В ней выделяют адресные фрагменты (гаптомеры), избирательно связываемые клеточными рецепторами определенных тканей (рис. 10.2), обеспечивающие поиск места специфического действия, но сами не производящие биологического эффекта; актоны (эф-фектомеры, эргомеры) — фрагменты, непосредственно обеспечивающие включение гормональных эффектов на регулируемые клетки с помощью G-белка и аденилатциклазы (рис. 10.3); вспомогательные фрагменты, которые не оказывают прямого влияния на принципиальную возможность реализации данного гормонального эффекта, но изменяют стабильность гормона, регулируют его активность и обусловливают иммунологические свойства.
Отличительная черта адресных фрагментов (гаптомеров) — способность в физиоло-
гических концентрациях конкурировать с целостной молекулой гормона за связывание с определенными рецепторами и неспособность в любых концентрациях воспроизводить гормональный эффект. Вместе с тем актоны практически не конкурируют в физиологических концентрациях с целостной молекулой гормона за связывание реагирующей клеткой, но могут в сверхфизиологической концентрации вызывать специфические гормональные эффекты.
Если молекула гормона потенциально несет несколько различных форм биологической активности, то в ее составе может содержаться несколько актонов, адресных и вспомогательных фрагментов. Важно подчеркнуть, что активность каждого типа взаимосвязанных функциональных фрагментов зависит не столько от его первичной структуры, сколько от его конформации (третичной структуры). Именно строго определенная трехмерная стерическая структура взаимодействующих функциональных фрагментов молекулы гормона в конце концов определяет силу и эффективность связывания гормонов с рецепторами. Повышение сродства гормонов к рецепторам с помощью химической модификации их молекул повышает и биологическую активность гормонального препарата. Снижением же специфического сродства гормонов к соответствующим рецепторам можно достичь такой ситуации, когда гормоны еще связываются рецепторами, однако связывание их практически неэффективно в плане включения гормонального эффекта. Это явление получило название гормонорезистентности.
В. Действие гормонов на функции организма зависит от многих условий. Существенное значение в этом отношении имеет содержание в организме витаминов. Так, витамин А тормозит гормонообразовательную функцию щитовидной железы. Вместе с тем гормоны
этой железы спосооствуют превращению каротина в витамин А. Витамин В усиливает активность эозинофильных клеток передней доли гипофиза и одновременно тормозит функцию базофильных клеток. Значительное количество витамина С содержится в корковом слое надпочечников. Этот витамин необходим для образования кортикостероидов. Обнаружено, что витамин D тормозит образование гормонов в паращитовидных железах. Витамин Е оказывает влияние на продукцию гормонов половыми железами и на гонадотропную функцию передней доли гипофиза.
Изменение концентрации ионов в тканях и жидкостях организма может усиливать, ослаблять и даже извращать действие различных гормонов. Так, ионы кальция усиливают физиологический эффект адреналина; нарастание уровня ионов калия, напротив, ослабляет его. Повышенное содержание водородных ионов способствует проявлению действия тироксина, в щелочной среде тормозится активность этого гормона.
Пищевой рацион должен обязательно содержать аминокислоту тирозин, так как она не синтезируется в организме. Тирозин необходим для выработки гормонов адреналина и тироксина. В состав пищи должны входить йод и холестерин. Йод необходим для образования тироксина, холестерин — для продукции стероидных гормонов.
Г. Подавляющее большинство гормонов перед экскрецией из организма подвергается метаболическим превращениям. Лишь небольшая доля гормонов (0,5—10 %) экскретирует-ся в неизмененном виде. В составе выводимых жидкостей плохо растворимые в воде метаболиты стероидных гормонов экскрети-руются преимущественно в форме глюкуро-нидов, сульфатов и некоторых других эфи-ров, обладающих высокой водорастворимос-тью. Метаболиты аминокислотных гормонов,
как правило, хорошо растворимые в воде, экскретируются главным образом в-свободной форме, и лишь незначительная их часть выделяется в составе парных соединений с кислотами. Метаболиты белково-пептидных гормонов выводятся преимущественно в форме свободных аминокислот или их солей и небольших пептидов. Как и все выводимые из организма продукты, гормональные метаболиты экскретируются в первую очередь с мочой и желчью. Желчные компоненты затем в составе каловых масс выводятся из организма через кишечник. Некоторая часть гормональных метаболитов выводится из организма с потом и слюной (эти пути экскреции имеют второстепенное значение).
Основная роль гормонов связана с их влиянием на морфогенез, обменные процессы, гомеостазис (сохранение постоянства состава и физико-химических свойств внутренней среды организма).