Патогенез средовых болезней

Организм реагирует на воздействующие факторы специфическими приспособительными реакциями, адаптируясь к ним. Адаптация – это приспособление организмов к среде, носящее относительный характер. По механизму развития различают адаптации пассивной и активной защиты, по характеру – морфофункциональные упрощения и усложнения. Развитие активной защиты способствует усилению сопротивляемости, развитию регуляторных процессов, которые позволяют осуществить все жизненные функции организма, несмотря на неблагоприятные факторы. Развитие пассивной защиты связано с подчинением жизненных функций организма изменению факторов среды. Морфологические адаптации представляют собой особенности строения, физиологические – особенности процессов жизнедеятельности.

Адаптация осуществляется за счет усиления активности отдельных элементов функциональной системы энергией (процесс актуализации – энергетическая поддержка), и включения в состав функциональной системы новых элементов (процесс мобилизации – субстратная поддержка).

Факторы среды нижней или верхней границ нормы, воздействуя на человека, запускают функциональную перестройку биохимических, физиологических и биофизических процессов организма, в результате которой происходит адаптация к новым условиям. Человек также может адаптироваться к факторам, выходящим за границы нормы, или находиться в состоянии резистентности к какому-либо фактору. Некоторые функциональные нарушения организма, вызванные факторами среды, могут быть компенсированы. Если защитных сил организма недостаточно для восстановления нарушенных функций, развивается состояние декомпенсации, приводящее к патологии. Таким образом, болезнь возникает при нарушении адаптации и формирование ее связано с истощением адаптационных систем организма.

Адаптации людей к условиям обитания имеют биологическую и социальную природу. Человек адаптируется к условиям жизни не только физиологически, но и экономически, технически, эмоционально. Нормальная биологическая реакция на доминирующие условия обитания присуща адаптивному типу и проявляется в развитии комплекса морфофункциональных, биохимических, иммунологических признаков, определяющих лучшую биологическую приспособленность к определенной среде.

Связано средовое заболевание с истощением адаптационных систем организма. Оно развивается не сразу, на это могут уйти годы и даже десятилетия. Важную роль в механизме развития средовых болезней играют наследственные дефекты иммунной системы и детоксикации, недостаточный или избыточный пищевой статус, дефекты пищеварения и всасывания питательных веществ, особенности физического, химического и биологического воздействия вредных факторов, содержание в организме загрязнителей.

Патологический процесс начинается с повреждения иммунных, нервных и эндокринных механизмов регуляции, затем возникают нарушения биохимических процессов, физиологических функций, морфологических структур, обусловливающие повреждение определенного органа, системы, которое приводит к болезни, и, возможно, летальному исходу.

Хроническое воздействие факторов среды способно инициировать патологический процесс путем включения механизмов декомпенсации процессов обезвреживания ксенобиотиков, повреждения иммунной и других систем организма, непосредственного повреждения органа-мишени. При этом хроническое воздействие биологических факторов приводит, в первую очередь, к повреждению иммунных механизмов, физических – преимущественно нейроэндокринных механизмов регуляции. Для лиц с повышенной чувствительностью к некоторым экологическим факторам хроническое воздействие даже в небольших дозах может привести к заболеванию.

Факторы и загрязнители среды обитания, являющиеся мутагенами, оказывают генотоксическое воздействие на генотип человека, приводя к мутациям генов, хромосом и генома в целом, которые, в свою очередь, обусловливают развитие наследственной патологии. Мишенями генотоксических поражений являются соматические, зародышевые и эмбриональные клетки.

Поражения соматических клеток на ядерном уровне имеют следствием канцерогенез, на митохондриальном уровне приводят к развитию митохондриальных болезней. Индукция мутаций в зародышевых клетках является источником возникновения многочисленных наследственных заболеваний и бесплодия. Генотоксические воздействия на эмбриональные клетки являются причиной невынашивания беременности и тератогенеза.

Механизм генотоксичности ксенобиотиков заключается в том, что они, проникая в клеточное ядро, изменяют структурно-функциональную организацию ядерного генома. Ксенобиотики вызывают увеличение частоты генных, хромосомных аберраций и обмена сестринских хроматид, биотрансформацию эмбриональных клеток, внеплановый синтез, а также нарушение синтеза, репликации и транскрипции ДНК, синтеза РНК, изменяют работу ферментных систем, приводят к появлению одно- и двунитевых разрывов ДНК, образованию сшивок ДНК-ДНК, ДНК-белок, окислительной модификации оснований, угнетают репаративные системы клетки.

По характеру изменения генотипа мутации классифицируются на генные, хромосомные, геномные и цитоплазматические.

Молекулярные механизмы генных мутаций проявляются в изменении порядка нуклеотидных пар в молекуле нуклеиновой кислоты. Внутригенные изменения происходят по следующим типам нуклеотидных перестроек: замена пары нуклеотидов, делеция или вставка одной пары или группы нуклеотидов в молекуле ДНК. При замене пары нуклеотидов внутри кодона возникают миссенс-мутации, являющиеся истинно генными. К таким мутациям относится серповидно-клеточная анемия. Появление внутри гена терминальных кодонов за счет изменения отдельных нуклеотидов в пределах кодонов приводит к нонсенс-мутации. Вставка или выпадение нескольких отдельных нуклеотидов приводит к мутациям типа сдвига рамки считывания.

Хромосомные мутации связаны с изменением структур хромосом и обусловлены нарушением процесса кроссинговера. Различают внутрихромосомные и межхромосомные перестройки. Внутрихромосомные перестройки возникают в результате делеции, дупликации или инверсии участков хромосом.

К межхромосомным перестройкам относятся транслокации, при которых происходит обмен участками между негомологичными хромосомами, слияние двух остатков хромосом с образованием дицентриков, обмен участками двух плечей с образованием кольцевой хромосомы.

При геномных мутациях происходит изменение числа хромосом за счет уменьшения или увеличения числа гаплоидных наборов или отдельных хромосом. Увеличение числа хромосом кратное гаплоидному набору называется полиплоидией, изменение числа хромосом, некратное гаплоидному набору – анеуплоидией (изменение числа хромосом не кратно гаплоидному) или гетероплоидией (изменение числа хромосом кратно гаплоидному).

Цитоплазматические мутации – это изменение плазмогенов, приводящие к изменению признаков и свойств организма. Эти мутации связаны с изменением структуры ДНК пластид и митохондрий.

Соматические мутации возникают в генотипе соматических клеток, которые могут мутировать во время эмбриогенеза. Видоизменения при этом происходят в диплоидных клетках. Поэтому модификация проявляется только при наличии доминантных генов или рецессивных, находящихся в гомозиготном состоянии. При этом последствия мутации определяются временем их возникновения.

Соматические мутации являются пусковым механизмом развития онкологических заболеваний. Некоторые внутренние факторы, в том числе нарушение репликации, рекомбинации и репарации, под влиянием физических, химических или биологических мутагенов вызывают повреждение ДНК. В результате возникают дефектные клетки с нарушением регуляции размножения, что индуцирует рост раковых клеток. Нарушение процессов митоза, появление клеток с аномальным количеством хромосом, а также хромосомных аберраций, приводящих либо к гибели клеток, либо к образованию клеток с неуправляемым ростом также может быть важной причиной злокачественной гиперплазии ткани. Доказательством аномалий митоза в опухолевых клетках служит существование клеток без тканевой специфичности, имеющих разные наборы хромосом.

Однако следует отметить, что не все мутации обусловливают наследственную патологию, в первую очередь, вследствие протекающих в организме репарационных процессов. Многие повреждения ДНК исправляются с помощью репарирующих ферментов. Процесс восстановления поврежденной природной структуры ДНК называется репарацией. Каждая молекула ДНК содержит два полных набора генетической информации, которая записана в полинуклеотидных нитях, комплементарных друг другу. При повреждении одной из нитей неискаженная информация в другой нити позволяет исправить дефект.

Репарация ДНК протекает по трем направлениям: фотореактивация, эксцизионная репарация, пострепликативная репарация. Фотореактивация, при которой устраняются повреждения, вызванные ультрафиолетовым излучением, осуществляется ферментом, активирующимся квантами видимого света. При этом фермент соединяется с поврежденной ДНК и восстанавливает целостность ее нити. При эксцизионной репарации устраняются повреждения, вызванные действием ионизирующего излучения, химических веществ и др. Она протекает в несколько этапов при участии эндо- и экзонуклеаз, ДНК-полимеразы и лигазы. Пострепликативное устранение дефектов поврежденной нити ДНК происходит за счет рекомбинации участков между образовавшимися двойными спиралями. Если в клетке количество повреждений структуры ДНК остается высоким, процессы репликации блокируются, клетка перестает делиться, не передает возникшие изменения потомству.