МОНОГРАФИЯ Гипертоническая энцефалопатия. Ганнушкина И.В., Лебедева Н.В. 1987

Изменения внутрисосудистого и внутричерепного давления.

Проявления СРА МК в виде расширения артерий и увеличения МК влекут за собой ряд феноменов венозного и внутричерепного давления. В работе L. M. Auer, В. Johansson, Е. Т. Mac Kenzie (1980) было установлено, что острое повышение АД всегда со­ провождается повышением не только артериального, но и веноз­ ного и внутричерепного давления (ВЧД). Это явление было отмечено и раньше, причем не только у животных, но и у боль­ ных при развитии гипертонического криза. В данной работе удалось установить, что давление в венозном синусе неэквива­ лентно отношению давления в большой цистерне по отношению к давлению в супратенториальном пространстве (т. е. субдуральному). Более того, было показано, что во время максимального расширения артерий при повышении АД, особенно в условиях гиперкапнии, венозный мозговой отток может оказаться пере­ груженным, недостаточным. Просвет вен в это время увеличи­ вается, так как становится не овальным, а круглым, однако дополнительное повышение АД только незначительно увеличи­ вает диаметр вен, в связи с чем дальнейшее нарастание веноз­ ного давления отражает особенно резко выраженный СРА МК. Важно подчеркнуть, что нарастание венозного давления в этих условиях уже не ведет к дальнейшему дополнительному приро­ сту ВЧД, т. е венозное давление в этих условиях оказывается выше ВЧД. Правда, такое состояние, по мнению авторов, вряд ли можно получить только при гипертензии без гиперкапнии. Измерение венозного давления показало, что оно может подни­ маться в синусах с 2,8 до 35,10 мм рт. ст., а при дополнительной гиперкапнии даже до 47 мм рт. ст. В соответствии с приведен­ ными данными можно сделать вывод о том, что в венулах и тем более в капиллярах при СРА МК внутрисосудистое давление может быть около 50 мм рт. ст. или даже выше, т. е. оно суще­ ственно выше онкотического давления крови.

Мы уже отмечали, что и при гипертонических кризах ВЧД повышается, и в ликворе увеличивается количество белка, т. е. описанные механизмы имеют место и в клинике.

Проницаемость сосудов мозга при острой артериальной ги­ пертензии. Состояние проницаемости сосудов мозга для различ­ ных компонентов плазмы крови при резком повышении АД дав­ но привлекает внимание исследователей, поскольку известно, что одним из основных клинических симптомов при гипертони­ ческой энцефалопатии является отек мозга. Еще с начала на­ стоящего столетия невропатологи стали различать два основных типа увеличения объема мозга: 1) отек мозга, при котором на

вазогенным, поскольку в основе патогенеза при нем лежит по­ вреждение проницаемости ГЭБ по отношению к макромолеку-

62

лам, вследствие чего во внеклеточное пространство попадает богатая белком жидкость. Эта отечная жидкость особенно легко распространяется в белом веществе мозга. Набухание мозга автор предложил обозначать как цитотоксический отек. Он раз­ вивается в отсутствие повреждения проницаемости ГЭБ и зави­ сит от нарушений метаболизма клеток мозга.

Исследования, которые легли в основу представлений о про­ ницаемости ГЭБ, были проведены с использованием различных маркеров белков плазмы крови, ряда метаболитов, различных красок, с выявлением транспорта различных веществ специфи­ ческими, иногда очень сложными методами. Все эти работы, с одной стороны, позволили получить большой фактический ма­ териал о состоянии ГЭБ при различных видах повреждения мозга, в том числе и при артериальной гипертензии, а с дру­

согласованная функция своеобразно построенного эндотелия со­ судов мозга, включая и неклеточный базальный слой, систему перицитов и глиального окружения сосудов, в основном — астроцитарного. Структурная организация ГЭБ в настоящее время изучена многими авторами электронно-микроскопически. По данным Д. С. Саркисова и Н. Н. Боголепова (1967), Я. Л. Ка­ раганова (1969), Е. Westergaard (1976) и других авторов, эндотелиальные клетки микроциркуляторного русла в мозге имеют выступающее в просвет сосуда ядро и узкую цитоплазму вокруг него (рис. 25). Цитоплазматических органелл немного, но все основные их формы представлены. Микропиноцитозных пузырь­ ков также немного. На люмипалыюй поверхности всегда обна­ руживаются немногочисленнные микроворсины. Стыки между соседними эндотелиальными клетками представлены уплотнен­ ными контактами, в области которых имеется слияние их на­ ружных мембран. В клетках эндотелия нет фенестраций, некле­ точный базальный слой непрерывный. Особенностью микроцир­ куляторного русла мозга является почти сплошная выстилка мозга со стороны адвентиции сосудов перицитами и отростками глиальных клеток, в основном, как уже отмечалось, сосудисты­ ми ножками астроцитов. Важная особенность этого микроокру­ жения состоит в наличии плотных контактов и между соседними сосудистыми ножками астроцитов. Детальное описание струк­ туры ГЭБ с подробным анализом литературы было дано нами ранее [Ганнушкина И. В., 1974]. Здесь необходимо добавить, что ГЭБ в нормальных условиях практически непроницаем для крупных макромолекул, которые не проходят через уплотненные контакты и в минимальных количествах могут транспортиро­ ваться через цитоплазму эндотелия с помощью микропиноцитоза. Последний является энергозависимым процессом. Транспорт воды и ионов осуществляется, как это следует из всех работ последнего времени, в области плотных контактов.

63

Очень строгие барьерные функции присущи ГЭБ в отноше­ нии всех видов активных моноаминов. Эти функции осуществля­ ются благодаря наличию во всех структурах ГЭБ, особенно в эндотелиоцитах, ряда ферментов, разрушающих в нормальных условиях моноамины при их попадании как из крови, так и из мозга. Наиболее изученными среди этих ферментов являются моноаминоксидаза (МАО), допа-декарбоксилаза, катехол-О-ме- тилтрансфераза (КОМТ) и т. д. Представления о функциональ­ ных возможностях эндотелиоцитов капилляров мозга весьма существенно были расширены благодаря серии работ М. Spatz

Рис. 25. Ультраструктцра каши щра коры мозга здорового кролика.

64

и соавт. (1980, 1983), F. Joo и соавт. (1980, 1982), использовав­ ших для исследований обогащенную культуру эндотелиальных клеток мозга. Было установлено наличие аг- и Рг-адренорецеп- торов в эпдотелиоцитах, связанных с аденилатциклазной актив­ ностью; показано присутствие одного из основных ферментов синтеза котехоламинов; выявлена возможность аденилатциклазного ответа при воздействии простагландинами и их взаимодей­ ствия с адренергической системой. Интересно, что скорость об­ мена норадреналина в эпдотелиоцитах у взрослых животных значительно выше, чем у новорожденных, т. е. и эта функция ГЭБ подвержена созреванию. Четко установлена возможность синтеза простациклина и простагландинов в обогащенной фрак­ ции капилляров коры мозга.

Существенные данные о состоянии проницаемости ГЭБ, как уже было отмгчепо, многие авторы получили с помощью раз­ личных красок, преимущественно флюоресцирующих, что рас­ ширило возможности оценки состояния ГЭБ при использовании люминесцентного микроскопа. К числу таких красок относятся прежде всего трипановый синий и синий Эванса, а также нат­ риевая соль флюоресцеина. В ряде работ эти краски использо­ вали для суждения о динамике процесса, поскольку они имеют разный цвет флюоресценции (красный, зеленый). При этом не­ обходимо отметить и другую разницу указанных красителей. Синий Эванса при введении соответствующих доз (1% и 2% растворов 1—2,5 мл/кг) должен полностью связываться с аль­ буминами крови и, таким образом, служить их меткой. Натрие­ вая соль флюоресцеина, в основном в плазме крови остается свободной и используется как микромолекулярная метка про­ ницаемости ГЭБ.

Различные краски, являясь чужеродным материалом, могут обладать более или менее выраженной токсичностью, которой при проведении исследований проницаемости ГЭБ обычно пре­ небрегают, поскольку сравниваются результаты экспериментов в подопытной и контрольной группах. Определенным токсиче­ ским влиянием может обладать и широко используемый раствор синего Эванса. Так, был выявлен возможный его вазодилататорный эффект при проведении микрокиносъемки сосудов по­ верхности мозга С. Г. Коммом, Т. В. Рясиной, Т. В. Галайдой и А. Л. Антелава. Дополнительно проведенное изучение вазодилататорного и гипотензивного эффекта синего Эванса нами совместно с В. П. Шафрановой, Л. С. Андреевой, Т. В. Галай­ дой, А. Л. Антелавой и М. В. Баранчиковой позволило устано­ вить, что малые дозы этой краски (1—2,5 мл/кг 2% раствора) не вызывают у кроликов гипотензивного эффекта или он соот­ ветствует таковому при введении соответствующего количества изотонического раствора хлорида натрия. Была показана важ­ ность медленного введения краски, которое могло бы обеспе­ чить полное связывание ее с альбуминами крови. При использо­ вании большей дозы (4—5 мл/кг) в 60% случаев возникает

гипотензивный и вазоднлататорный эффект, который может спо­ собствовать как дополнительный фактор СРЛ МК и совпадает с малой массой животных, быстрым введением метки, взятием крови, измерением МК, дополнительным фотодииамическим эффектом [Roscnblum W. I., 1986].

Опыты с неполной герметизацией черепа, травматнзацнеп поверхности мозга или его ишемией способствуют развитию СРА МК., который может возникать на предварительно уже рас­ ширенных сосудах. Вместе с тем при проведении эксперимен­ тальных работ необходимо иметь в виду, что отмеченный выше дилататорнын эффект синего Эвапса может быть частично п ложным из-за окрашивания пристенного слоя плазмы, который практически не виден и не определяется па фотографиях до введения краски. Признание иазодилататорпого эффекта синего Эвапса должно быть использовано при оценке опытов с его при­ менением, однако наличие этого эффекта не меняет представле­ ния о том, что при остром повышении ЛД возникает СРА МК с его увеличением, поскольку он только усиливается, как и от любого другого иазодилататорпого воздействия. В последние годы была предложена еще одна краска, как будто бы неток­ сичная, -- люцифер желтый [Stewart W. W., 19811. Эта краска является очень интенсивно флюоресцирующей при низких не­ токсичных концентрациях. Люцифер желтый в настоящее время широко используется как внутриклеточный маркер. Различают два варианта этой краски: один из них — это випил-сульфон, который быстро связывается с амипоили сульфгидрильнымн группами белков. Этот вариант краски — люцифер желтый VS - - очень стабилен в водных растворах даже при рН 9,0. Период его полураспада составляет примерно одну неделю при комнат­ ной температуре. Другой вариант краски имеет свободныесульфгидрильные группы и связывается с алифатическими альдегида­ ми при комнатной температуре. Водные растворы этого варианта краски химически стабильны при комнатной температуре в те­ чение нескольких месяцев, благодаря чему он особенно удобен для экспериментальной работы.

Оба варианта краски с успехом используются не только как маркеры проницаемости. Весьма четкие результаты были полу­ чены о характере распространения краски, инъецированной в тело нейрона, во все его отростки. Еще более интересные данные получены с помощью указанных красок о возможности выявле­ ния нейронов со всеми их отростками при погружении в раствор красителя перерезанных концевых отростков нейронов и их за­ полнения путем обратного тока.

Следует отметить, что оба варианта этой краски не имеют в своей молекуле тяжелых атомов, т. е. не являются электрон­ но-плотными. Однако их исключительно яркая флюоресценция позволяет идентифицировать клетки на ультратонких срезах в люминесцентном микроскопе, а затем изучать их в электронном. Можно использовать и электронно-плотную литиевую соль лю-

66

цифера желтого СН. Хорошие результаты получены при исполь­ зовании этих красок для изучения ретроградного аксоналыюго транспорта, выявления функциональных ансамблей нейронов, установления локализации кончика микроэлектродов и т. д. Ограничения в использовании этих маркеров связаны с их быст­ рым распространением по тканям путем диффузии, что необхо­ димо учитывать при решении различных экспериментальных задач.

больше всего изученное на примере альбуминов крови, мечен­ ных синим Эвапса или 125 1, было обнаружено всеми исследова­ телями, изучавшими взаимозависимость между повышением АД п проницаемостью ГЭБ. При этом отмечен исключительно важ­ ный факт обязательного увеличения кровотока в областях по­ вышенной проницаемости ГЭБ. Так, В. В. Johansson (197G) это было показано при использовании в качестве метки синего Эвап­ са и ряда радиоактивных меток. Используя в качестве метки синий Эванса, мы также установили увеличенный кровоток в участках мозга с поврежденной проницаемостью ГЭБ [Ганнушкина И. В., Шафранова В. П., 1975]. Вместе с тем не всякое увеличение МК сопровождается повреждением проницаемости ГЭБ. Во многих работах отмечается, что если происходит выход белков плазмы из сосудистого русла, то этот процесс осуще­ ствляется уже через 30 с — только во время фазы увеличенного МК при резко возрастающем АД и только в бассейне расширен­ ных сосудов. Таким образом, выход белков плазмы крови в ли­ тературе принято отождествлять с резко выраженным СРЛ МК, хотя, как уже отмечалось, этот процесс, но незначительно вы­ раженный, т. е. небольшое увеличение МК, может и не сопро­ вождаться повреждением проницаемости ГЭБ.

Вопрос о локализации повреждений проницаемости сосудов при резком повышении АД, т. е. о приуроченности ее к сужен­ ным или расширенным сегментам, был окончательно решен J. Giese (1964) и F. Giacomelli и соавт. (1970). Используя в ка­ честве метки коллоидный уголь, авторы убедительно показали его выход только в расширенных отрезках артерий.

В разделе о значении некоторых гемодинамических характе­ ристик АД мы уже отмечали, что повреждение проницаемости ГЭБ, как и СРА МК, зависит от скорости прироста АД, его вы­ соты, продолжительности периода высокого АД и т. д. Следует также обратить внимание на то, что как прирост МК и расши­ рение пиальных артерий, так и повышение проницаемости ГЭБ по отношению к белкам плазмы крови никогда не носит диффуз­ ного характера. Оно возникает только в отдельных участках сосудистой системы мозга, хотя, казалось бы, можно было бы ожидать равномерного повреждения всех артерий, капилляров н вен при таком общем на них воздействии, каким является по­ вышение АД.

Имеются публикации, что чаще всего повышение проницае­ мости ГЭБ для альбумина, меченного синим Эванса, возникает в коре большого мозга в виде округлых синих пятен, реже они обнаруживаются и в других отделах мозга. Анализ собствен­ ного материала и иллюстраций, приведенных в работах В. Jo­ hansson (1970, 1974), а также данные Н. В. Dinsdale и соавт. (1974) и ряда других авторов более поздних работ позволяют считать, что пятна выхода меченого альбумина чаще всего рас­

мерно. У кроликов при одкократном повышении АД?с помощью

норадреналина в дозах 100—330 мкг/кг чаще они обнаруживав лись в затылочных отделах зон смежного кровоснабжения, чем

стн ГЭБ являются лобные отделы зон смежного кровоснабже­ ния (рис. 28), т. е. у этих животных страдают больше всего те отделы сосудистой системы, где чаще выявляются наиболее прямолинейно идущие анастомозы.

Пятна выхода меченого альбумина обычно располагаются внутритвещества мозга и бывают видны на его поверхности, по­ скольку просвечивают сквозь толщу ткани мозга. Они имеют округлую форму проекции бассейнов виутрнмозговых артерий и, как правило, не выходят за пределы коры больших полуша­ рий в белое вещество (рис. 29).

Локализация выхода меченных сипим Эванса альбуминов крови в зоне смежного кровоснабжения, по-видимому, дсйстви-

G9