3.2.1 Основная аминоацидурия

В данную группу входят первичные тубулопатии с ведущим синдромом нефролитиаза (табл. 5).

Таблица 5 - Первичные тубулопатии с ведущим синдромом нефролитиаза

	Цистинурия	Глицинурия	Аминоглицинурия
Тип наследо- вания	Аутосомно-рецессивный тип. Частота 1:20.000	Доминантный, сцепленный с Х-хромосомой, болеют только девочки	Аутосомно-рецессивный тип
Патоге-нез	Нарушение транспорта цистина в слизистой оболочке тонкой кишки и в почечных канальцах. Выделяют 3 типа; 1-й тип. Отсутствие транспорта цистина и диаминомонокарбо-натовых аминокислот в кишечнике и почках. 2-й тип. Снижение до 50% транспорта цистина в почках и полное отсутствие транспорта диаминомонокарбоновых аминокислот в почках и кишечнике 3-й тип: снижение транспорта этих аминокислот в почках при норме всасывания их в кишечнике	Нарушение реабсорбции глицерина в проксимальных канальцах	Нарушение канальцевого транспорта пролина, гидросипролина, глицерина
Клиника	Клинические признаки чаще с 10-20л: -почечная колика; -боли в животе; - нарушение уродинамики; - артериальная гипертензия; - отставание в физическом развитии	Количественное определение глицина в моче и крови	Возможно отсутствие клинических признаков и в клинике: -признаки нефролитиаза; -умственная отсталость; - неврологическая симптоматика - снижение слуха
Диагноз	Параклиника: кристаллы цистина в моче, выявление аминоацидурии при хромотография мочи	Количественное определение глицина в моче и крови
Диффе- ренциаль ный диагноз	Пиелонефрит, интерстициальный нефролитиаз, аминоацидурия, ХПН.	Аминоацидурия, интерстициаль-ный нефрит, ХПН	Те же заболевания что и при глициринурии, синдром де Тони-Дебре-Фанкони
Лечение	Режим: активный, двигательный. Диета: с ограничением белков, количество метионина ограничить до 0,7г/сут (творог, сыр, молочные продукты, мясо, рыба, яйцо, бобовые) на 3-4 нед. затем диету расширить; не рекомендуется - творог, рыбу, яйца. Увеличение питьевого режима, чтобы диурез был - 3-4 л/сут. прием 400-600 мл. жидкости перед сном, поддержание рН мочи на уровне 7,5 (использование ощелоч. средств. Д-пенициламин назначают с большой осторожностью.	Симптоматичес-кое, так как принципы терапии не разработаны	При отсутствии клинических признаков в лечении не нуждается. При наличии клинических выраженных форм – лечение симптоматическое, так как принципы терапии не разработаны

Цистинурия. Заболевание генетически детерминировано, передается по аутосомно-рецессивному типу. Частота 1:7000 новорожденных. Уролитиаз при цистинурии чаще встречается у лиц мужского пола, что связано с анатомическими особенностями строения мочевой системы. Цистиновые камни в почках обнаруживаются примерно у 2% взрослых и у 10% детей, больных мочекаменной болезнью.

Патогенез. При цистинурии имеет место дефект апикального транспорта как основных аминокислот (лизина, аргинина, орнитина), так и цистина, не только в почках, но и в кишечнике. Установлено существование двух транспортных систем (I и II) для цистина и двух (II и III) для диаминомонокарбоновых аминокислот. При этом вторая транспортная система является общей для цистина и диаминомонокарбоновых аминокислот. Она локализуется в люминальной (обращенной в просвет канальца) стенке тубулярного эпителия. Именно генная мутация, приводящая к нарушению работы второго транспортного канала, обусловливает развитие типичного симптомокомплекса цистинурии.

Различают три клинико-генетических варианта (типа) на основании биоптатов слизистой кишечника гомозигот и экскреции с мочой цистина у гетерозигот. I тип болезни встречается наиболее часто, он обусловлен мутациями гена SLC3A1, который локализован на хромосоме 2р16.3. У больных отсутствует тонкокишечный транспорт аминокислот, в том числе и цистина и обусловлен дефектом гена rBAT - транспортного белка. Риск нефролитиаза очень высок. Данный тип цистинурии наследуется аутосомно-рецессивно. Гетерозиготные носители болезни (в том числе родители больного ребенка) экскретируют с мочой нормальные количества цистина (0-100 ммоль на 1 г креатинина). II и III типы цистинурии обусловлены разными аллельными мутациями одного гена SLC7A9, который расположен на хромосоме 19q13.1 и кодирует легкую субъединицу того же транспортного белка. При II типе транспорт цистина в почках снижен наполовину, транспорт других аминокислот в почках и кишечнике отсутствует. Цистинурия III типа, при которой тонкокишечный транспорт указанных аминокислот нормален, обусловлен мутацией в различных локусах.

Морфология. В почечной ткани больных выявляются кристаллы цистина, отмечается поражение тубулярного эпителия, интерстициальные изменения. У части детей наблюдаются признаки интерстициального нефрита, пиелонефрита, нефросклероза, нефролитиаза.

Клиника. Клиническая симптоматика у гомозигот и гетерозигот различна. У гомозигот заболевание может проявляться уже на первом году жизни в виде отставания в физическом развитии, связанного с постоянной потерей таких незаменимых аминокислот, как аргинин и лизин, и признаками инфекции мочевой системы. У детей наблюдаются нарушение мочеиспускания, интоксикация, повышение температуры. В моче часто определяются гематурия, лейкоцитурия и протеинурия. Уролитиаз, нередко с характерными приступами почечной колики, обычно формируется к 3-5 годам, но может выявляться и раньше. У гетерозигот, особенно у девочек, заболевание вначале протекает бессимптомно; его можно заподозрить при обнаружении кристаллов цистина в моче, нередко выявляется микрогематурия. Интерстициальный нефрит формируется медленно и обычно диагностируется в подростковом возрасте или у взрослых.

При всех формах цистинурии наблюдается повышенное выделение цистина с мочой, что приводит у части детей к развитию нефроуролитиаза за счет образования цистиновых камней. В физиологических условиях цистин фильтруется в клубочковом аппарате почек и почти 90% его реабсорбируется в почечных канальцах благодаря деятельности активной транспортной системы. Выведение цистина с мочой у больных цистинурией в 2-4 раза больше, чем в норме, и составляет 250 мг на 1 г креатинина. Нормальной считается экскреция цистина с мочой менее 20 мг/сут. Цистин является малорастворимой аминокислотой (концентрация насыщенного раствора цистина при рН 7,0 составляет не более 400 мг/л), и поэтому при высокой концентрации цистина в моче, особенно в условиях кислой реакции мочи, легко образуются кристаллы, формирующие в последующем цистиновые камни. При цистинурии у пациентов отмечаются симптомы, характерные для нефролитиаза. Для цистинурии характерно наличие повторных, множественных камней, с формированием «коралловидных» камней.

Критерии диагностики цистинурии:

• повышенное выделение цистина с мочой – 250 мг на 1 г Cr (в норме менее 20 мг/сут) определяется в реакции нитропроуссидом натрия или методом хроматографии;

• кислая реакция – высокая концентрация цистина;

• для цистинурии характерно наличие повторных, множественных камней – рентген-контрастных;

• конкременты цистина могут формировать «коралловидные» камни;

• исследование состава камня методами инфракрасной спектроскопии или рентген-дифракции;

• морфология почки: признаки тубуло-интерстициального поражения, отложение цистина (биопсия обычно не проводится);

• генная диагностика.

Лечение. Лечение должно быть направлено на снижение количества нерастворимого цистина в организме. Оно проводится в трех направлениях:

• путем назначения диеты, не содержащей цистина и его предшественников;

• увеличением количества потребляемой жидкости с целью снижения концентрации цистина в моче;

• назначением препаратов переводящих цистин в растворимые формы, повышение рН мочи.

Важным является ощелачивание мочи с целью предупреждения кристаллизации цистина, для чего используются щелочные минеральные воды (до pH>7,5), натрия гидрокарбонат, блемарен, уролит, цитратные смеси. Необходимо учесть, что очень трудно достичь рН >7,5. В последние годы у детей все чаще стали применять локальную литотрипсию. Необходимо отметить, что при всех видах терапии мочекаменной болезни (МКБ) при цистинурии возможно рецидивирование цистиновых камней, что требует постоянного проведения профилактических мероприятий (диетотерапия, питьевой режим, профилактическое применение препаратов). При выявлении у детей признаков пиелонефрита или интерстициального процесса назначается соответствующая терапия.

Прогноз. У детей с цистинурией, особенно осложненной уролитиазом, нередко развивается хроническая почечная недостаточность, связанная с прогрессированием интерстициального процесса.

Профилактика цистинурии базируется на результатах медико-генетического консультирования и определения степени генетического риска повторного рождения больного ребенка.

Для раннего выявления заболевания рекомендуется массовое обследование детей на цистин в моче. При раннем выявлении цистинурии в доклинической стадии рекомендуется диета и наблюдение за детьми в связи с возможностью рецидивирования цистиновых камней и формирования ХПН.

Задание 1

Девочка 6 лет из семьи с отягощенным наследственным анамнезом по патологии мочевыделительной системы в виде МКБ по обеим линиям. Кроме того, у брата 11 месячного возраста также выявлена МКБ. Девочка от первой беременности, протекавшей благоприятно, первых физиологических родов. Масса при рождении 4000 г, длина тела 55 см. Находилась на грудном вскармливании до 1 года. Развивалась удовлетворительно. В 1 год 10 мес. на фоне полного здоровья появились болезненные ощущения внизу живота. При обследовании в лоханке левой почки были выявлены конкременты. В анализах мочи определялись лейкоцитурия, микрогематурия. Была диагностирована МКБ, произведена операция - пиелолитотомия слева. В динамике через 3 года неоднократно девочка лечилась консервативно по поводу двустороннего уролитиаза (рецидив слева), рецидивирующего пиелонефрита. В возрасте 5 лет при обследовании выявлены коралловидные камни почек (рецидив слева). Хронический калькулезный пиелонефрит, рецидивирующее течение.

При поступлении состояние средней тяжести по заболеванию. Жалобы на периодические (1 раз в 2-3 мес.) боли при мочеиспускании. При осмотре: живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень выступала на 0,5 см из-под края реберной дуги. В крови выявлена легкая анемия (Hв 117 г/л), лейкоцитоз до 23 тыс., нейтрофилез (68,4%). Отмечалось повышение в крови уровня IgG (13,3 г/л) и IgE (95 МЕ). Биохимические показатели в пределах нормы. В анализе мочи выявлена лейкоцитурия (18 лейкоцитов в п/зр), протеинурия неселективного характера (0,657 г/сут). Экскреция с мочой уратов и оксалатов соответствовала нормальным значениям, при снижении экскреции калия, натрия, хлора и показателей ацидоаммониогенеза. По данным УЗИ отмечалось увеличение размеров почек, без повышения эхогенности их паренхимы; наблюдалось расширение всех групп чашечек - справа от 0,6 до 1,6 см, слева - от 1,0 до 1,7 см. Были выявлены конкременты: в лоханке правой почки размером 1,8 см, в нижней группе чашечек - 1,4 см; в лоханке левой почки - 1,5 см, в нижней группе чашечек - 1,2 см. При рентгенографическом исследовании органов грудной клетки патологических изменений со стороны легких, сердца и его сосудов обнаружено не было. На экскреторных урограммах выявлялся двусторонний гидронефроз в результате обструкции лоханок конкрементами, формирующийся коралловидный камень.

Вопросы:

1. Каков предположительный диагноз?

2. Какие исследования необходимо провести для уточнения диагноза?

3. Лечение и прогноз заболевания.

Ответы:

1. С учетом клинико-анамнестических данных: рецидивирующее камнеобразование у ребенка, наличие заболевания у сибса и других членов семей - была заподозрена цистинурия.

2. В связи с этим был исследован уровень диаминомонокарбоновых аминокислот в моче. Выявлено многократное увеличение уровня цистина - 598,3 мг/л (норма до 5-20 мг/л), аргинина - 958,4 мг/л (норма до 7-20 мг/л), орнитина - 269,2 мг/л (норма до 3-10 мг/л), лизина - 936,1 мг/л (норма до 2-10 мг/л). Данные изменения являются специфическими для цистинурии. На основании проведенного обследования ребенку был поставлен клинический диагноз: цистинурия (предположительно II типа), рецидивирующая МКБ с формированием двустороннего гидронефроза, рецидивирующий пиелонефрит, активная фаза, ХБП.

3. В качестве терапии: ограничение употребления в пищу белковых продуктов, богатых серосодержащими аминокислотами, обильное ощелачивающее питье. Учитывая формирование крупных конкрементов с нарушением уродинамики и формированием гидронефроза рекомендована литотрипсия. В последующем наряду с диетотерапией, гидратацией и ощелачиванием мочи с лечебной и профилактической целью длительно применялся цистеамин 300-400 мг 3 раза в день.

Таким образом, представлен семейный случай цистинурии, который характеризовался ранней манифестацией заболевания и ранним камнеобразованием.

Обращает на себя внимание наличие достаточно выраженной неселективной протеинурии, что указывает на развитие тубулоинтерстициального процесса, что значительно ухудшает прогноз заболевания. Лечение детей с цистинурией, сопровождающееся формированием больших камней, комбинированное с применением литотрипсии или нефролитостомии с последующим профилактическим лечением, предотвращающим развитие новых камней. К сожалению, поздняя диагностика цистинурии в данном случае потребовала проведения литотрипсии до назначения патогенетической терапии. Прогноз заболевания у больных зависит от эффективности профилактических мероприятий, предупреждающих формирование цистиновых камней и прогрессирование тубулоинтерстициального процесса, а также своевременного лечения рецидивов пиелонефрита.

Лизинурия (аутосомно-рецес­сив­ный тип, распространенность - 1:60 000-1:80 000), при которой также нарушается функция транспортера для основных аминокислот, но всасывание цистина практически не нарушено, может клинически не проявляться, но, в манифестных случаях, характеризуется задержкой умственного и физического развития.

Лизинурическое нарушение толерантности к белку обусловлено мутацией базолатерального транспортера (mCAT), который присутствует как проксимальных канальцах, так и в энтероцитах.

3.2.2 В группу заболеваний, связанных с нарушением транспорта нейтральных аминокислот, входят синдром Хартнупа, метионинурия, иминоглицинурия, индиканурия и глицинурия. При болезни Хартнупа, которая передается по аутосомно-рецессивному типу (распространенность – 1:26 000–1:200 000) в кишечнике и почках нарушается транспорт 12 нейтральных аминокислот, что приводит к генерализованной аминоацидурии. При этом уровень всех аминокислот в крови остается в пределах нормы, за исключением триптофана. Невсосавшийся в кишечнике триптофан, подвергается бактериальному разложению с образованием индола и индоксила, которые всасываются, подвергаются в печени детоксикации и в виде метаболитов экскретируются с мочой.

Основным клиническим проявлением болезни является фотосенсибилизация кожных покровов, а также может наблюдаться мозжечковая атаксия, поражение пирамидных путей, возможны немотивированные подъемы температуры тела и незначительная умственная отсталость. Были клонированы и функционально охарактеризованы несколько транспортеров нейтральных аминокислот: транспортер системы А (семейство СГЛТ), транспортер системы ASC (семейство глютамат/нейротрансмиттера). При болезни Хартнупа развивается пеллаграподобный синдром, и хотя обычно он требует лечения, в отдельных случаях возможно пероральное применение никотинамида, неомицина или триптофана, высокобелковой диеты.

Метионинурия обусловлена изолированным дефектом транспорта метионина нейтральной кислоты, транспорт которой не нарушен при синдроме Хартнупа. Аутосомно-рецессивное наследование, возможно развитие тетании, задержки умственного развития.

Семейная иминоглицинурия - аутосомно-рецессивное состояние (распространенность - 1:15 000), при котором нарушены кишечное всасывание и канальцевая реабсорбция пролина, гидроксипролина и глицина, при отсутствии клинических проявлений. Конечным метаболитом всосавшегося из кишечника индола является образующийся в печени индикан. Индиканурия характерна для многих состояний, связанных со стазом в кишечнике, а также для фенилкетонурии, но максимально выражена при врожденных метаболических дефектах обмена триптофана. Уже в моче индикан может образовывать синий индиго, придающий соответствующий цвет моче и детским пеленкам. Семейное заболевание, именуемое «синдромом голубых пеленок», характеризуется мальабсорбцией триптофана, гиперкальциурией и нефрокальцинозом с последующей почечной недостаточностью.

Глицинурия обусловлена дефектом глицина, и иногда ассоциирована с глюкозурией (так называя глюкозоглицинурия). Считается, что и иминоглицинурия и глицинурия обусловлены мутациями натрий- и хлорзависимых транспортеров аминокислот, которые принадлежат семейству GABA/нейротрансмиттеров, куда входят также транспортер норэпинефрина, дофамина, серотонина, холина, таурина, бетаина, L-глицина и пролина.