3.6 Рахиты

Термин «рахит» характеризует нарушенную минерализацию эпифизарных зон роста с развитием костных деформаций и нарушением линейного роста. Различные врожденные или приобретенные рахитические синдромы могут быть подразделены на относящиеся к нарушениям метаболизма витамина D, гипофосфатемические или связанные с почечной недостаточностью. Генерализованная аминоацидурия может сопровождаться нутритивными (витамин D-дефицитными или кальций-дефицитными) формами рахита, что не свидетельствует о наличии ренальных тубулярных расстройств per se, таких как почечный синдром Фанкони. В таблице 11 обобщены общие клинические и биохимические признаки наследственных рахитических синдромов, включая их терапию.

3.6.1 Псевдовитамин D-дефицитный (ПДДР, витамин D-зависимый тип I) является энзимопатией, которая связана с дефектом фермента 1-альфа-гидроксилазы в почках, осуществляющего превращение 25-оксихолекальциферола в 1,25-диоксихолекальциферол. Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, однако встречаются и спорадические случаи заболевания, обусловленные, видимо, свежими первичными мутациями.

Патогенез витамин-D-зависимого рахита можно представить следующим образом:

• дефицит 1-альфа-гидроксилазы почек;

• недостаточный синтез 1,25-диоксихолекальциферола;

• снижение абсорбции кальция в кишечнике;

• гипокальциемия, вторичный гиперпаратиреоз;

• нарушение фосфорно-кальциевого обмена;

• развитие рахитоподобных изменений скелета.

Клинически патология выявляется чаще всего в первые 3-5 месяца жизни ребенка (реже болезнь начинается в 3-5-летнем возрасте). В начальных стадиях характеризуется функциональными изменениями ЦНС и вегетативной нервной системы (потливость, нарушение сна, вздрагивания и др.), к которым позднее присоединяются костные поражения. Последние отличаются прогредиентностью, несмотря на ранее проведенную профилактику рахита или проводимое обычное антирахитическое лечение.

В зависимости от глубины метаболических расстройств выделяют два клинико-биохимических варианта витамин-D-зависимого рахита: с тяжелой и умеренной степенью выраженности обменных нарушений и костных деформаций.

Таблица 11 - Наследственные типы рахита. Причины и биохимические особенности

Типы	Причины	Биохимические данные	Лечение
Витамин D-ассоциированные
Псевдовитамин D-дефицитный (ПДДР, витамин D-зависимый тип I)	Мутации генов 25-гидрокси витамин D-1--гидроксилазы	Кальций и фосфат снижены, ЩФ повышена, ПТГ повышен; 25 (ОН) D нормальный, 1,25 (ОН)2 D низкий	1- кальцидол или кальцитриол
Гипокальциемический витамин D –резистентный (ГДРР, ВДЗР тип II)	Мутации гена (VDR) рецептора к витамину D. Неспособность клеток отвечать на 1,25 (ОН)2 D	Кальций и фосфат низкие, ЩФ высокая, ПТГ высокий; 25 (ОН) D нормальный, 1,25 (ОН)2 D высокий	Эффективное лечение отсутствует. Интермиттирующие ночные инфузии кальция?
Гипофосфатемические
Х-сцепленный	Мутации в гене PHEX, вызывающие фосфатурию плюс неадекватный синтез 1,25 (ОН)2 D	Кальций нормальный, фосфат низкий, ПТГ нормальный; 25 (ОН) D нормальный, 1,25 (ОН)2 D неадекватно нормальный	Пероральные препараты фосфаты: нейтральный фосфат 1-4 г/день разд. на 4-6 доз*, 1- кальцидол 25-50 нг/кг/день (max доза 2 мкг/день) х 1 раз в день до улучшения
Идиопатический почечный синдром Фанкони	Потеря фосфатов с мочой	Кальций нормальный, фосфат низкий; 25 (ОН) D нормальный, 1,25 (ОН)2 D вариабелен, ацидоз	Как и при Х-сцепленном (см. выше)
Аутосомно-доминантный	Мутации гена FGF23	Кальций нормальный, фосфат низкий, ПТГ нормальный; 25 (ОН) D нормальный, 1,25 (ОН)2 D непропорционально нормальный	Так же как и выше – нет опыта, очень редкая болезнь
Аутосомно-рецессивный гиперкальциурически-гипофосфатемический рахит	Мутации натрий-фосфатного транспортера (SLC34A3)	Кальций нормальный, фосфат низкий, ПТГ низкий; 25 (ОН) D нормальный, 1,25 (ОН)2 D высокий (в отличие от Х-сцепленного гипофосфатемического рахита)	Только пероральное восполнение фосфата
Примечание: 25 (ОН) D – 25-гидроксивитамин D; 1,25 (ОН)2 D – 1,25-дигидроксивитамин D. ПТГ – паратгормон; ЩФ – щелочная фосфатаза; FGF23 – фактор роста фибробластов 23. Раствор Joulies – фосфатный препарат, состоящий из двуосновного фосфата натрия (136г) и 85% фосфорной кислоты (58,8 мл) в 1 л воды. Конечный раствор содержит 30,4 мг фосфата в 1 мл и может назначаться детям с первого года жизни. Может вызвать диарею

Для первого варианта болезни характерны серьезные костные изменения (варусные, варусно-саблевидные деформации нижних конечностей, деформации грудной клетки, черепа, предплечий, рахитические «четки», «браслетки»), выраженная гипокальциемия (1,4-1,7 ммоль/л), высокие показатели активности щелочной фосфатазы крови, нормальный или слегка сниженный уровень фосфатов в крови, повышенная экскреция фосфатов и значительное уменьшение выделения кальция с мочой, генерализованная гипераминоацидурия. Рентгенологически определяют глубокие нарушения структуры костной ткани (генерализованный остеопороз, широкая рахитическая зона, неровность контуров метафизов и др.). Второму варианту свойственны легкие или умеренные деформации костей преимущественно нижних конечностей с негрубыми структурными изменениями костной ткани по рентгенологическим данным, умеренная гипокальциемия (1,9-2,2 ммоль/л). Развитие первого варианта патологии связывают с выраженным дефицитом 1,25-диоксихолекальциферола, второго - со снижением чувствительности органов-мишеней к этому метаболиту витамина D.

Основными критериями диагностики служат клинические проявления, семейный характер заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования, отмеченные особенности метаболических сдвигов и отсутствие эффекта от проводимого антирахитического лечения витаминов D. Наибольшие дифференциально-диагностические затруднения возникают при разграничении псевдовитамин D-дефицитного и витамин-D-дефицитного рахита. В пользу первого свидетельствуют прогрессирующий характер костных деформаций и отсутствие признаков нормализации клинико-биохимических показателей при контрольном лечении витамином D в дозе 4 000 ЕД в сутки в течение 6-8 нед., а также низкий уровень кальция и нормальное содержание 25-оксихолекальциферола в крови.

Особенностью лечения витамин D-зависимого рахита является необходимость заместительной терапии 1- кальцидолом или кальцитриолом. В комплекс лечебных средств обязательно рекомендуют включать препараты кальция и фосфора, цитратные смеси курсами по 3-5 мес. Положительная динамика показателей фосфорно-кальциевого гомеостаза наблюдается обычно через 4-6 недель после начала комплексной терапии. После отмены препаратов витамина D может развиться (чаще через 3-6 мес.) рецидив заболевания, поэтому лечение следует проводить непрерывно в течение нескольких лет. При рано назначенной и адекватной терапии клинико-биохимические признаки болезни у детей раннего возраста подвергаются обратному развитию. В случаях поздней диагностики, когда уже имеются тяжелые и грубые деформации нижних конечностей, затрудняющие передвижение больных, показана корригирующая остеотомия, условием успешного проведения которой является стойкая клинико-биохимическая ремиссия в течение 1¹/₂-2 лет.

Задание 5

Девочка, 5 лет. Поступила с жалобами на утомляемость, слабость, потливость, задержку психомоторного развития, деформация косто-суставной системы. Из анамнеза: ребенок от 1 беременности , 1х родов, на фоне токсикоза, ЖДА. В возрасте 1г 4мес перенесла ОРВИ, когда впервые отмечались тонические судороги, фебрильные. Получала лечение в ДГКБ №2 с Д/зом: РОБ ЦНС, гидроцефальный синдром. Выписана на конвулексе 15мг/кг. Через 1 месяц после выписки (1год 6мес) впервые отмечались явления гиперстезии, ребенок постепенно перестал ходить. В феврале 2010г у ребенка вновь ОРВИ, фебрильные судороги, на 2-е сутки - закрытый перелом со смещением верхней трети бедренной кости справа (спонтанный на фоне судорог), получала лечение в ДИБ. В динамике явления гиперстезии наросли, впервые появились костные деформации. УЗИ головного мозга от 2008г: дилатация желудочков головного мозга. Постгипоксические изменения в ЦНС. Находилась на стац лечении в нефро отделении ДГКБ №2 с 01.04 по 21.04.2010г с Д/зом: врожденный витамин D зависимый рахит (с-м Прадера). Ребенок беспокойный, выражена потливость. Субфебрилитет 37-37,5С⁰, голова гидроцефальная с расширенной венозной сетью, сухожильные рефлексы снижены. Ребенок не ходит, сидит с трудом. На запястьях «браслетки», грудная клетка «килевидная», кифосколиоз грудного отдела позвоночника. Проведено МРТ головного мозга - атрофические изменения, признаки умеренной обструктивной гидроцефалии, гипогенезии мозолистого тела, пахигирия в лобных отделах, изменения структуры белого вещества в паравертебральных отделах. МРТ головного мозга от 17.03.2010г, заключение: атрофические изменения. Признаки умеренной обструктивной гидроцефалии. На глазном дне – отек сетчатки в центральной зоне и по ходу сосудов, сосуды извиты, артерии сужены. ЭхоКГ – данных за ВПС, кардит нет. В анализах: Нв 122г/л, СОЭ 4 мм/ч, глюкоза в крови 3,14 ммоль/л, ОБ 63,4г/л, мочевина 2,0ммоль/л, креатинин 18, СРБ отр. калий 5,3-4,3ммоль/л, натрий 139-141ммоль/л, кальций 0,77-0,79ммоль/л, хлориды 110ммоль/л, ЩФ 223, КФК 609. В лечении: диакарб, аспаркам, диклофенак, м-ра Павлова, конвулекас 20мг/кг, глюконат кальция, кальций Д3 никомед, витД3, креон, супрастин. На фоне проведенного лечения самочувствие ребенка улучшилось, ребенок стал спокойнее, сон улучшился. Выписана с рекомендациями вит D3, кальция глюконат. В амбулаторных анализах: гормоны - РТН 10,3пмоль/л (норма 1,5-10пмоль/л), ТТГ 2,19 ММЕ/мл (0,17-4,05), Т₄ свободный 14,1пг/мл (норма8-19), пролактин 15,8нг/мл (норма 3,3-27,7). Электролиты: калий 3,7ммоль/л, кальций 1,73ммоль/л, хлориды 97 ммоль/л (↓). Консультирована генетиком – хромосомной патологии не выявлено.

Неоднократно обследована в РДКБ «Аксай» с Д/зом: тубулопатия. Витамин D зависимый рахит. Снижение фильтрационной функции почек. В анализах: СОЭ 6-4 мм/ч, Нв 137г/л. БАК: креатинин 0,049-0,040ммоль/л, СКФ 57-70мл/мин, Са 1,76-2,1-2,7-2,4; Р – 1,7-1,52-1,09-1,9-1,3, ЩФ 855-951, ПТГ 3,85; ОАМ: уд вес мочи 1020, белка в мочи нет. ИФА на ТТГ: 1,0мМЕ/л ИФА на Т4: 18,0 п/моль/л, ИФА на ЦМВ: отриц., на токсоплазмоз: IgM отриц, IgG полож. КЩС: рН 7,416; PCO₂ 27,5 mm Hg; PO₂ - mmHg; TCO₂18,7 ммоль/л; НСО₃ 17,9 ммоль/л; ВЕb -4,5 ммоль/л; BE ecf-6,9ммоль/л; SBC -ммоль/л; SO_2С -%. Суточная экскреция электролитов: Na 226,6ммоль/л, Cr 1,65мммоль/сут, К 50,8ммоль/сут, Ca 0,2 ммоль/сут, P 3,41ммоль/сут. Электролиты мочи в разовой моче:Cr 2,89-2,0 мммоль/сут, Ca 0,7-1,2-0,57 ммоль/сут, P 23-12,6-36,6-6,2 ммоль/сут. УЗИ почек: ПП 6,7х3,4см., паренхима 1,0см, дифференцировка снижена, ЧЛС 1,5см, деформирована, раздроблена. ЛП 6,7х3,0см, паренхима 1,1см, дифференцировка снижена, ЧЛС 1,2см., деформирована. Конкрементов не выявлено. Кровоток почек сохранен. Рентгенография тазобедренных суставов: Картина остеодистрофии. Патологический консолидирующий перелом в верхней трети диафиза правого бедра. Рентгенография левой кисти в прямой проекции: костный возраст соответствует календарному. Консультации специалистов: эндокринолог - данных за патологию паращитовидных желез нет. Инфекционист: Токсоплазмоз врожденный. Период резидуальных проявлений.

В лечении: учитывая гипофосфатемию, гипокальциемию, доза вит D повышена до 30 000 МЕ/сут, кальций D₃ – никомед до 3х таб /сут, контроль за уровнем кальция, фосфора в крови, моче. В динамике на фоне лечения уровень фосфора нормализовался,что исключает фосфат-диабет, уровень ПТГ на верхней границе нормы, при сниженном уровне кальция и фосфора в крови, что исключает гипопаратиреоз. Таким образом, у ребенка имеет место вит D – зависимый рахит, костные деформации являются проявлением рахита, в связи с чем рекомендовано продолжить препараты вит D 60 000 МЕ/сут, при возможности подключить эргокальциферол (вит D₂), в амбулаторных условиях снизить дозу кальция D₃ – никомеда до 2х таблеток в сутки. Строгий контроль за уровнем кальция и фосфора в крови, при нормализации уровня кальция в крови, дозу вит D и препаратов кальция снизить. Расширенный питьевой режим, для профилактики нефрокальциноза. Общий легкий массаж. Контроль за анализами в динамике. На фоне терапии ребенок начал держать головку, самостоятельно ходить, однако ребенок хромает при ходьбе на правую ножку.

Таким образом, у ребенка имеет место витамин D зависимый рахит, наследственного характера. На фоне лечения достигнута положительная динамика. В плане продолжает лечение витамином D+препараты кальция.