Высокопроизводительн ый скрининг

Комбинаторная химия

1

Комбинаторная химия

Изготовление библиотек

1. Параллельный синтез

Каждое соединение готовится в отдельной емкости (на pin или Tea-bags)

Массив реакционных сосудов (пластины с 96 ячейками -> в каждую ячейку другое соединение)

Автоматизированный контроль реакций -> легко отслеживать каждое соединение

Высокие выходы

Применяются при изменении небольшого числа позиций -> небольшие библиотеки

Комбинаторная химия

Отслеживание протекания реакции

Радиочастотная метка Radio Frequency (RF)

Метка передатчика упаковывается в пористый стеклянный шарик с вместимостью 30-300 мг

Нано метки

Одно из недавних достижений в нанесении меток на шарики является изобретение нано-реакторов -> помеченных 2D-штрих-

кодом, что позволяет отслеживать библиотеки с количеством соединений до 100000.

Комбинаторная химия

Методы экстракции для очистки

-> Liquid-Liquid extraction

Широко применяется в жидко-фазном синтезе.

Автоматизация с использованием лиофильной сушки.

Плохо;

◦Формирование эмульсий

◦Примеси могут иметь аналогичную растворимость

-> Fluorous phase technique

Присоединение перфторированного фрагмента.

Переход молекулы в фторированный растворитель.

-> Solid-phase extraction

Комбинаторная химия

Drug Discovery - Lead Identification

Методология:

1.Создание библиотеки

2.Тестирование активности

Leader – хорошая активность, хорошая избирательность

Drug – активность, избирательность

+малая токсичность

+хорошая биодоступность

Комбинаторная химия

Drug Discovery - Lead Optimization

Lead Identification vs. Lead Optimization

Lead identification libraries < 10 000

Lead optimization libraries 1000-2000

Lead optimization via focussed libraries based on a privileged structure

Both solution and solid-phase synthesis

Комбинаторная химия

Разработка лекарств - Оптимизация

Биохимические тесты – возможные источники ошибок при выборе родоначального соединения (leader)

Типы nonleadlikeness

1.False positives

2.The “warheads” (боеголовки)

3.The “promiscuous inhibitors” (неразборчивые)

4.The “frequent hitters” (часто встречающиеся хиты)

Вещества, которые могут быть leaders в биологических испытаниях (in vivo), но не в биохимических (in vitro)

Rishton GM.

Drug Discov Today. 2003 Jan 15;8(2):86-96

9

False positives,

электрофилы, реагируют с белками

Выявляется не SAR, а SRR (structure-reactivity relationship)