Высокопроизводительн ый скрининг

Комбинаторная химия

1

Комбинаторная химия

-> Комбинаторная химия — метод поиска

биологически активных веществ путём массового

синтеза серий аналогичных соединений с различными заместителями и их массового скрининга.

-> Хотя комбинаторная химия стала применяться в промышленности с 1990-ых, корни ее уходят в 1960-ые, когда исследователь Рокфеллеровского Университета, Брюс Меррифилд, начал

исследование твердофазного синтеза пептидов.

-> Брюс Меррифилд получил в 1984 г Нобелевскую

премию по химии за свою работу по твердофазному синтезу.

-> В те времена технология автоматического пептидного синтеза была в зачаточном состоянии, и получение индивидуальных пептидов было очень сложным.

Комбинаторная химия

-> Комбинаторная химия впервые была задумана больше 20 лет назад, Но название получила только в начале 1990-ых.

-> Первоначально, исследования были сосредоточены в основном на синтезе пептидов и библиотек олигонуклеотидов.

-> Марио Гейсен (в настоящее время работает в

университете Вирджиния, химический факультет) ,

заслуженный научный сотрудник Glaxo Wellcome Inc., с группой сотрудников в 1984 году разработал методику синтеза пептидов на pin-образных твердых

подложках, что привело к прорыву в области

комбинаторной химии.

-> На конференции в Коронадо Гесен сообщил о

последних разработках своей группы в стратегии

кодирования, которая заключается в том, что молекулярные теги прикрепляются к линкерным группам, используемым в твердофазном синтезе. После того, как продукты были проанализированы,

теги отделялись и определялись методом масс-

спектрометрии.

Комбинаторная химия

-> Другим первооткрывателем в комбинаторной химии был Арпад Фурка, который изобрел широко используемый метод split-and-pool.

-> Доктор Арпад Фурка, который считается одним из отцов - основателей

комбинаторного синтеза, в 1982 опубликовал первую синтетическую работу в области пептидного синтеза путем расщепления – смешивания.

Комбинаторная химия

-> В 1985 Richard Houghten представил метод,

названный “tea-bag” для множественного быстрого пептидного синтеза.

Метод “Чайного пакетика”

Полиэтиленовый пакет с мелкими дырочками, похожий

на настоящий чайный пакетик, наполняется полимерной

смолой и каждый пакетик помещается в различные

реакционные сосуды для проведения реакции сочетания аминокислот. После реакции все пакетики собираются и совместно (в целях уменьшения

количества затраченных времени и усилий) обрабатываются для снятия защитных групп и промывки. В этом методе пакетик играет роль фильтра и барьера между реакциями, и, если каждый пакетик помечен, можно определить структуру синтезированного пептида. Около 100 различных пептидов в микромолярных количествах могут быть синтезированы этим методом, что демонстрирует практический подход к параллельному синтезу.

Комбинаторная химия

История классической комбинаторной химии может быть кратко описана в трех этапах:

1ый этап: В начале 1990-х – первоначальные усилия в комбинаторной химии;

-> обусловлена улучшениями, сделанными в технологии высокопроизводительного скрининга (HTS)

-> Спрос на доступ к большим наборам соединений для биологического скрининга.

-> Молекулы на первом этапе были простыми пептидами (или пептидоподобными), им не хватало структурной сложности

2ой этап: В конце 1990-х, когда химики уже многое знали – только наращивание количеств;

-> но чего то не хватало в соединениях, произведенных комбинаторным образом. Особое внимание, таким образом, постепенно переходит к качеству, а не количеству.

3ий этап: Научное сообщество движется к пост-геномной эре химической биологии

-> Все большее внимание привлекает необходимость понять роли новых открытых белков и их взаимодействия с другими био-макромолекулами (т.е. других белков и ДНК или РНК). Например, вначале биомедицинские исследовательские были сосредоточены на идентификации малых молекул лигандов для биологических объектов, таких как рецепторы G-белка (GPCR) и ферменты

->

Комбинаторная химия

Широко используется в связи с разработкой лекарственных препаратов

Принципы комбинаторной химии:

-> Генерирование Библиотек соединений из молекулярных билдинг- блоков.

Комбинаторная химия

Что такое комбинаторная библиотека (библиотека соединений)?

-> Готовится из большого количества

различных соединений в одно и то же время - Не традиционный синтез «в одно

время – один синтез».

-> Характеристикой комбинаторного

синтеза является то, что различные соединения образуются

одновременно при одинаковых условиях реакции, так что в идеале продукты всех возможных комбинаций из заданного набора исходных материалов (билдинг блоков) будут получены все вместе сразу же

-> Коллекция этих синтезированных

конечных соединений называется комбинаторной библиотекой.