Комбинаторная химия
Создание библиотек
◦Свободные (случайные) библиотеки
Обычно общее химическое ядро (начальный scaffold)
Большое количество билдинг блоков (весьма разнообразных)
Множество целей
|
Создание «ведущей» структуры |
|
> 5.000 соединений |
|
Твердофазный синтез (по возможности |
|
скрининг one bead) |
◦Направленные библиотеки
Опять общее химическое ядро
Ограниченное количество билдинг блоков (структурно подобных)
Направлены на достижение конкретной цели
Используется для оптимизации «ведущей»
структуры
|
<< 5.000 соединений |
|
Твердофазный синтез, синтез в растворе |
Комбинаторная химия
Разработка лекарств
1991-2003; ~2500 библиотек
”Свободные
библиотеки”; 1-2 миллиона соединений
-> Скрининг не всегда приносит хорошие результаты.
” Targeted Library” построенные на
предпочтительной
структуре
-> Библиотеки основываются на моделировании.
Комбинаторная химия
1. Твердо-фазный органический синтез
-> Библиотека соединений, синтезированных на твердых подложках, таких как resin bead, pins, or
chips
2. Жидко-фазный органический синтез
-> Библиотека соединений, синтезированных в
растворителе в реакционной колбе
Комбинаторная химия
1. Твердо-фазный синтез
Продукт связан с твердой подложкой
+ Легкое очищение -> Легко удалить избыточные реагенты при помощи фильтрации
- Низкий выход, связь в точке присоединения, сложно применять стандартные методы определения характеристик на интермедиатах (для повышения выхода были разработаны подложки на основе дендримеров и полиэтиленгликоля)
Комбинаторная химия
2. Жидко-фазный синтез
Реакция проводится в растворе
+Легкость характеризации как интермедиатов, так и конечных продуктов. Нет ограничения по местам связывания -> Сокращение
времени проверки по сравнению с твердофазным синтезом (для характеристики продуктов могут быть использованы стандартные аналитические методики после каждой стадии реакции)
- Трудно управлять реакцией для смещения равновесия в сторону продукта, необходима глубокая очистка
Комбинаторная химия
3. Polymer assisted solution phase synthesis – PASP
(Полимер-связанные реагенты и поглотители)
Являются гибридными методами синтеза между твердо- и жидко- фазными способами
Реагенты и поглотители вводятся в реакцию на твердых подложках
Избыток реагента или побочные продукты могут быть удалены путем фильтрации
Комбинаторная химия
Использование избытка реагента
Лёгкость работы
Минимальная
очистка
Легкость контроля реакции
Простая химическая установка
Большие
библиотеки
Большие
количества
Твердофазный
синтез
√
√
√
√
Жидкофазный PASP синтез
√
√
√
√ √
√ √
√ 
√