27. Моногенные болезни человека.

Моногенные болезни относятся к наследственным заболеваниям, причиной которых является единичная генная мутация (в одном или двух аллелях одного гена). Для большинства моногенных болезней человека причиной являются мутации именно в транскрибируемых частях гена (мутации в регуляторных областях обусловливают не более чем 0,1 % моногенных заболеваний).

Мутации, приводящие к моногенным болезням:

• Точковые (замена или делеция одного нуклеотида). В этой группе выделяют миссенс-мутации – переключение кодона на кодирование другой аминокислоты (длина белка не изменятся, а функциональная активность такого мутантного белка будет зависеть от значимости участка, в котором произошла мутация, для реализации нормальной функции белка); и нонсенс-мутации – кодон теряет способность кодировать какую-либо аминокислоту и превращается в стоп-кодон (белок укорачивается, такие белки, как правило, не способны выполнять свою функцию).

• Сплайсинговые мутации – однонуклеотидные замены, возникающие на границе экзонов (кодирующие последовательности ДНК) и интронов (некодирующие). При наличии таких мутаций нарушается процессинг первичного РНК продукта, в результате чего не происходит вырезание определенного интрона или делегируется смежный с ним экзон.

• Делеции и инсерции сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до субхромосомного сегмента. Если количество делетированных или вставленных нуклеотидов не кратно трем, рамка считывания генетического кода сдвигается, что приводит к образованию белка, не способного нормально функционировать.

• Инверсии (поворот участка хромосомы на 180°).

• Дупликация определенного участка хромосомы, включающая один или несколько структурных генов. Как правило, они возникают в результате неравного кроссинговера гомологичных хроматид. Дупликация увеличивает риск возникновения негомологичной рекомбинации и «выпетливания» ДНК в процессе репликации при нарушении спаривания родительской и дочерней цепей.

Моногенные болезни наследуются в соответствии с законами классической генетики Менделя. Соответственно этому, для них генеалогическое исследование позволяет выявить один из трёх типов наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленное с полом наследование.

В настоящее время описано около 5000 нозологических единиц моногенных болезней. Они выявляются у 3-6% новорожденных, а в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится 10-14%. Широкий круг моногенных болезней образуют наследственные нарушения обмена веществ, возникновение которых связано с мутацией генов, контролирующий синтез ферментов и обусловливающих их дефицит или дефект строения — ферментопатии.

Некоторые моногенные болезни:

• Фенилкетонурия. Одно из наиболее распространенных аутосомно-рецессивных наследственных заболеваний с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина. Обусловлена полным отсутствием печеночной фенилаланин-4-гидроксилазы. Фенилаланин - незаменимая аминокислота, не синтезируемая в организме, а поступающая с пищевыми продуктами, в основном животного происхождения, много меньше с белками растительного происхождения. Фенилаланин, поступающий в организм, с помощью фермента превращается в тирозин и далее в нейромедиаторы. При ферментной недостаточности сначала идет накопление фенилаланина, потом превращение его в кетоновые тела. Именно наличие кетоновых тел (а не недостаток тирозина), воздействующих в первую очередь на ЦНС, и определяет клиническую картину болезни: повышенную нервно-рефлекторную возбудимость, судороги, формирование микроцефалии, задержку психо-моторного и речевого развития, а в дальнейшем и умственную отсталость с нарушением поведения. При отсутствии лечения первые клинические признаки заболевания обычно появляются уже к 2-3-месячному возрасту.

• Врожденный гипотиреоз. Нарушение синтеза тиреоидных гормонов при наследственных дефектах ферментных систем на различных этапах биосинтеза (эта форма обычно сопровождается увеличением щитовидной железы).

• Галактоземия

• Адреногенитальный синдром

• Муковисцидоз

• Нейрофиброматоз

• Миотоническая дистрофия