6. Роль клеточного компонента в развитии амилоидоза

На сегодняшний день в патогенезе амилоидоза принята «классическая» модель участия клеточного компонента в развитии этого патологического состояния.

Дифференцировка макрофагов и плазмоцитов в амилоидобласты → синтез и секреция амилоидоподобных белков в межклеточное вещество амилоидобластами → агрегация амилоидоподобных белков и их постсекреторные модификации (в частности, гликозилирование).

Однако такой подход к объяснению участия клеточного компонента в развитии амилоидоза слишком упрощен, а в некоторых случаях является полностью ошибочным.

Патогенез амилоидоза и участие клеточного компонента в его развитии неоднозначно. Наиболее изучены в этом плане AA- и AL- виды амилоидоза.

Ранее считалось, что в патогенезе амилоидоза участвуют исключительно макрофаги и плазматические клетки, сейчас же установлено, что при локальном течении процесса в процесс синтеза амилоидных белков вовлекаются фибробласты, кардиомиоциты, гладкомышечные клетки и кератиноциты.

Ведущую роль в патогенезе АА-амилоидоза играет макрофагальная система, которая стимулирует синтез белков-предшественников амилоидных белков, стимулирует синтез амилоидных фибрилл.

При АА-амилоидозе в макрофаг поступают предшественник фибриллярных белков – белок SAA, синтезируемый в печени. Синтез белка SAA стимулируется макрофагальным фактором – интерлейкином I (IL-1), что приводит к увеличению концентрации белка SAA в крови. В таких условиях не осуществляется полная деградация белка SAA, из его фрагментов и инвагинатов плазматической мембраны амилоидобластов происходит сборка фибрилл амилоида.

Этот процесс активно стимулируется амилоидстимулирующим фактором, который обнаруживается в тканях в предамилоидной стадии.

При AL-амилоидозе синтез компонентов амилоидных фибрилл зачастую осуществляется не только макрофагальными клетками, а также плазмоцитами и клетками миелоидного ряда. В тканях активно наблюдается нарушение деградации L-цепей глобулярных белков и/или появление их с измененной структурой.

7. Структура амилоидных отложений. Амилоидные фибриллы. Механизм образования фибриллярного компонента амилоида.

С использованием электронной микроскопии было установлено, что амилоидные отложения в тканях состоят из множественных тонких фибриллярных нитей, не имеющих определенной ориентировки. Немногие нити ориентированы параллельно, а большинство из них имеет гнездное расположение. Рядом с волокнистыми структурами обнаруживаются мелкогранулярные отложения.

Главным образом в амилоидных отложениях выделяют два компонента: F- и P-компонент.

F-компонент амилоидных отложений представлен фибриллярными белками, которые по своей структуре являются неоднородными [собирательные названия белков: АА-, АL-, AF-, ASC1- белки].

Плазменный компонент (P-компонент) представлен белками плазмы крови и может определяться, как палочковидные структуры.

F- и P-компоненты амилоидных отложений образуют соединения с хондроитин-сульфатами. Такие сформированные комплексы связываются с белками крови, в частности с фибрином и иммунными комплексами. Формируются прочные связи между белками, поэтому на такие отложения не действуют ферменты.

В процессе образования F-компонента фибрилл можно выделить несколько стадий:

• Образование мономеров

• Формирование олигомеров

• Образование амилоидных олигомеров и/или аморфных агрегатов (с последующим образованием кросс- β-формы)

  

• Связывание компонентов в F-компонент

Белки, участвующие в процессе образования амилоидных фибрилл, содержат в своей структуре большое количество полярных аминокислотных остатков, представленных аспарагином, глутамином, тирозином и глицином.

Домены, образованные этими аминокислотами, позволяют белкам переходить от развернутой трехмерной структуры к промежуточным состояниям, которые, в свою очередь, предрасположены к различным конформационным переходам, включая образование амилоидных фибрилл.

Эти белки обычно находятся в динамическом равновесии между двумя формами: неразвернутыми мономерами и олигомерами, близкими к развернутым молекулам.

Согласно представленному сценарию образования амилоидных фибрилл, белки участвующие в их формировании могут организовываться в аморфные агрегаты, а так же упорядоченные амилоидные олигомеры с последующим свертыванием в «неполную» β-структуру, что приводит к переходу их из растворенного состояния в гелеобразное и выпадению амилоидных отложений.