1.Әдебиеттік шолу
Спрей дәрілік қалпының жалпы сипаттамасы және оған қойылатын талаптар.
Спрей-ерітінді, суспензия және эмульсия күйінде болатын,жергілікті және кең ауқымды эффект көрсететін сұйық дәрілік қалып. Қазіргі таңда спрей ең көп таралған және қолданысқа ие,суық тию,тұмау және мұрын қуысының қабынуына қарсы дәрілік қалып түрі. Жоғары эффективті және сапалы микронасостардың арқасында,белгілі газ-сұйықтық параметрлермен жасалған препарат.
Спрей дәрілік қалпының ерекшелігі дәрілік заттың қаптамадан босап шығуы әртүрлі конструкция микронасостардың көмегімен іске асады.Сонымен қатар дәрілік зат майдадисперсті бөлшектер түрінде ыдырайды. [1,2].
Бұл уақытқа дейін спрейді дәрілік қалып ретінде қарастырылмаған. ҚР МФ-сында спрей дәрілік қалыпына арналған жеке фармакопеялық мақала жоқ.СССР МФ ХІ томының аэрозоль ЖФС- да спрей аэрозольдардың бір түрі ретінде көрсетілген. Бірақ екеуінің арасында түбегейлі айырмашылықтар бар [3]. Оған дәлел ретінде шетелдік фармакопеяларда бұл дәрілік қалыптар бөлек мақалаларда берілген.Сол себепті ЕФ баспасынан қолдандық.
Гиппократ пен Гален заманымен бастап көптеген дәрігерлер әртүрлі дәрілік шөптерді жағу кезінде пайда болатын бу мен түтінді ингаляциялық терапия ретінде емдік мақсатпен қолданып келген[4].Емдік мақсатпен вулкандардың күкіртті буларын,минеральды көздердің буларын,ылғалды теңіз ауасын жұту қолданылып келген.
Аэрозольді орауыштағы дәрілік заттар қолдануға ыңғайлы,ықшамды болып келеді.Орауыш дәрілік затты ылғалдың,жарықтың және ауадағы оттегінің зиянды әсерінен саұтайды, препараттың ластануына және зақымданған тері бөлімін механикалық тітіндіруге жол бермейді, дәріні ұзақ уақыт сақтауға мүмкіндік береді.
Аэрозольдар алғаш рет 1960 жылы ХНИХФИ-дің (Украина) тәжірибе зауытында Ингалипт аэрозолінің шығарылуынан бастап өндіріске енгізілді. Қазіргі кезде спрей дәрілік қалыптың тек тыныс жолдарын емдеу үшін ғана емес,сонымен қатар теріге,шырышты қабықтарға,жараларға,күйіктерге жағу үшін қолданылады[5,6].
Спрей дәрілік қалыпына келесі артықшылықтар тән:
- салыстырмалы терапефтикалық эффектінің жылдамдығы;
- дәрілік зат бөлшектерінің диспергирленуі арқылы терапевтикалық эффекттің аз дозаны қажет етуі;
- мөлшерлегіш клапон арқылы дәл дозаны алуға мүмкіндік беру;
- дәрілік заттың майда мөлшері жоғарғы өткізгіштікті қамтамасыз етуі;
- асқазан ішек-жолдары арқылы енгізу қажетті нәтиже бермеген жағдайда қолдану тиімділігі;
- кең ауқымды жанама әсерлерді азайту қабілеті: ингаляция, шырышты қабық,тері арқылы;
-дәрілік затты қолдану ұзақтығында герметикалық сақталынуы;
-гигиеналық,ыңғайлы және жедел пайдалыну мүмкіншілігі [3-7].
Спрей дәрілік қалыптар бұлар өндірісте шығарылатын дайын дәрі түрі,мұнда дәрілік және қосымша заттар микронасостар бірге тығыз жабылған арнайы баллонның ішінде қысым астында болады.
Дәрілік,қосымша заттар мен ығыстырғыштарды құюға арналған ыдыстарды баллондар деп атайды.Оларды металдан,полимерден және шыныдан дайындайды.Біздің елге баллондар тек шыныдан сыртын полиэтиленнен,поливинилхлоридтен жасалған полимерлі қабатпен қаптап дайындайды.Шыны баллондар НС- 2 және НС – 2А маркалы бейтарап шынылардан жасалынады,олардың көлемі 15 мл-ден 80 мл-ге дейін. Баллонның қабырғаларының қалыңдығы біркелкі және 20 атмосферадан кем емес ішкі қысымға төзімді болуы керек [8].
Шыныға қойылатын негізгі талаптардың бірі – жоғарғы химиялық төзімділігі. Ол деген – пропеленттердің,органикалық еріткіштердің,дәрілік заттардың агрессивті әсеріне қарсы тұру қабілеті.
Шыны термиялық төзімді болу керек, 150 С –қа жұқа температура айырмашылығына шыдамды болуы керек.
Спрей баллонның құрылысы
Аэрозольді орауыш: баллоннан,сифонды түтікшеден,клапонды-шашыратқыш қондырғылардан және микронасостан тұрады. Сұйық фазаның үстінде онымен тепе-тең қалыпта микронасостың қаныққан бу қабаты орналасады, оның көмегімен баллонның ішіндегі дәрілік зат сыртқа шығарылып, ауада шашыратылады. Сифонды түтікше осы жіберілетін дәрілік заттың ерітіндісіне,суспензиясына немесе эмульсиясына батырылған.
Заманауи микронасостар дәрілік затты тек ерітінді түрінде ғана емес, сонымен қатар эмульсия немесе суспензия ретінде пайдалану арқылы спрей дәрілік қалпында қолданылатын ДЗ ассортиментін ұлғайтады.Бірінші кестеде келтірілген
Кесте - 1 Аэрозоль және спрей салыстырмалы сипаттамалары келтірілген.
Дәрілік қалып |
Конструктивті ерекшеліктері |
Шашырату ерекшеліктері |
Сақтау және қолдануда герметивтілігі |
Дозалау мұмкіншілігі |
Ауаға түсу және қолданылу кезінде ластану қауіптілігі |
Қаптау және өндіру технологиясында өзін ақтады |
||||||
Аэрозоль |
Клапанды қысыммен немесе дозаланған |
Тұрақты шашырату. Орташа шашырату |
Герметивті |
Мүмкін |
Мүмкін емес |
70 %
|
||||||
|
әсерімен жасалынған баллон |
бөліктері 2-5 мкм |
|
|
|
|
||||||
Спрей |
Механикалық микронасосты флакон, флакондағы қысым атмосфералық қысымға тең |
Тұрақты шашыратқыш. Шашырату бөліктері 5 мкм –ден жоғары.(қауіпсіз) |
Герметивті |
Мүмкін |
Мүмкін емес |
90% |
||||||
Спрейдің жоғарыда көрсетілген қасиеттері аэрозоль дәрілік қалпымен ұқсас болып келеді ,бірақ бұл екі дәрілік қалып арасында өзгешіліктер айқын байқалады:
1. Қаптамадан ДЗ босап шығу әдісі. Аэрозоль дәрілік қалпында дәрілік заттың босап шығуы қаптама ішіндегі артық мөлшердегі газ қысымы арқылы іске асады. Сол себепті баллондағы дәрілік заттың жоғарғы қысымы бірнеше қиыншылықтар туғызады.Ал спрей ДҚ микронасос поршінін механикалық басу арқылы дәрілік зат болсап шығады. Соған қарамастан флакондағы қысым атмосфералық қысымға тең болады. Поршеннің бастапқы орнына келу барысында жаңа дозамен толтырылады. Бұл қасиет флаконның герметикалығын қамтамасыз етеді[9].
2. Өндіріс. Пропеленттерді немесе олардың қоспаларын,сонымен қатар аэрозоль құтыларды герметикалық толтыру қысым астында жұмыс істейтін ерекше жағдайлар мен құралдарды талап ететін күрделі әрі еркеше және технологиялық операциялар ретінде бағаланады. Аэрозоль орамадағы дәрі-дәрмектердің салыстырмалы түрдегі жоғарғы бағасы осы арқылы түсіндіріледі. Спрейлерді өндіру кезінде қарапайым технологиялық құралды пайдалануға болады,бұл өндірісті айтарлықтай арзандатады.
3. Қауіпсіздік. Ораманы қысым астында дайындау оның бүтіндігі бұзылған кезде (құлау кезінде соғылатын болса) немесе сақтаудың температуралық тәртіптері бұзылған кезде жарылыс қауіпін тудырады, оны тұтынушы пайдаланған кезде қосымша қиындықтар тудырады. Спрей түріндегі дәрілік заттарда мұндай кемшіліктер болмайды.
4. Бөлшектердің дисперстілік дәрежесі. Аэрозольді пайдаланған кезде ДЗ ерітінділердің бөлшектері дисперстеледі, ингаляциялық пайдалану кезінде тыныс алу жолдарының төменгі бөліктеріне түсетін ұсақ дисперсті бұлт қалыптасады, бұл көптеген бронх-өкпе ауруларын емдеу барысында маңызды болып табылады.Өз жұмыстарында шашырау кезінде өнімді беру күші өлкен болмайтындықтан, баллондағы қысым атмосфералық қысымға тең болғандықтан және сығылған газды буландыру арқылы дисперсиялаудың қосымша механизмінің болмайтындығына байланысты спрей дәрілік түріндегі бөлшектердің ірірек екендігін бірнеше көрсетіп кеткен. Спрей жағдайында шашырайтын бөлшектердің мөлшері негізінен шашыратқыш қондырғылардың құрылысы мен дәрі композицияларының тұтқырлығына байланысты болады. Шашырату үшін дұрыс таңдалған дәрі композициялары әдетте шашырату кезінде міндетті түрде болатын қозғалыстың жоғары жылдамдықтарында төменгі тұтқырлыққа ие болу керек. Алайда дәл осы қасиет спрей түріндегі дәрі-дәрмектерді жұтқыншақтың (мұрынның,ауыздың,жұтқыншақтың және көмейдің шырыштары қабықтары) қабыну ауруларының жергілікті терапиясы немес тері қабаттары ауруларының сыртқы терапиясы қажет болған жағдайда пайдалануды өте тартымды ете түседы. Спрей түріндегі дәрі-дәрмектер дәстүрлі дәрі-дәрмектерді, әсіресе тері қабатының ауқымды бөлшектері зақымдалған кезде (псориаз,қызулық және күн сәулесіне күю және т.б) пайдаланудан басым тұрады. Сонымен қатар, зақымдалған тері қабаттарын өңдеу жылдам әрі тиімдірек жүреді, науқастың ауыруды сезінуі төмен жүреды. Аэрозоль түріндегі дәрілерді жұтқыншақ аурулары терапиясы үшін пайдаланған кезде, әсіресе егер пропеллент – сығылған газ болса, дәрінің көп бөлігі (мөлшері 5 мкм кіші бөлшектер) жұтқыншықта тұрып қалмай, тыныс алу жолдарының төменгі бөліктеріне түсу ықтималдығы туындайды, бұл дәрінің артық жумсалуы мен жағымсыз реакциялардың туындауына алып келуі мүмкін. Сондықтан берілген жағдайда спрей түріндегі ДЗ пайдаланған дұрыс болады[10].
Егер 15-20 жыл бұрын аэрозольдар мен спрейлер сыртқы, жергілікті және интраназальдық қолданыс үшін дәрілерді ингаляциялық енгізу үшін пайдаланылған болса, онда дәрі-дәрмектердің заманауи сұрыптамасын талдау айқын жіктеудің болғандығын көрсетеді.Мөлшерленген аэрозольдар негізінен төменгі тыныс жолдарын емдеу кезінде пайдаланылады, басқа жағдайларда спрей түріндегі дәрілер кең таралған [11].
Спрей орамасының ерекшеліктері.
Буып-түю басқа дәрілік түрлермен салыстырғанда спрейлер технологиясында маңызды орын алады. Бұл дәрі- дәрмектерді орауға қойылатын негізгі талаптармен қатар спрей орамасының түр қалыптастырушы функция орындайтындығына байланысты болады, себебі дәріні шашыратуға жауап беретін микросорғыш оның орамасының бөлігі болып табылады.
Алғаш рет мұндай орама 1985 жылы Германияда құрастырылып, іске қосылды. Спрей орамасы салыстырмалы түрде қарапайым және үнемді және баллоннан (құтыдан) 1, саңылаусыз жабылған микросорғыштан 2 және сифон түтігінен 3 (1-сурет) тұрады .
Сурет 1 — Спрей қаптамасы
1. Мөлшерлеуіш құрал көлемі. Үлкен аралықтарда өзгеріп тұрады (0,03 мл-ден) және дәрі мөлшеріне байланысты таңдалады.
Маңызды әрі күрделі элемент мөлшерлеуіш пен шашырату құрылғысынан тұратын микросорғыш (1 - сурет) болып табылады.
Микросорғыш келесі қағида бойынша жұмыс істейді. Құрылғыны 4 басқан кезде шток 5 төменге қарай қозғалады және дәрінің белгілі бір мөлшерін қуыстан 6 саңылау 7 арқылы құрылғымен (шашыратқышпен) байланысқан арнаға 8 шығарады. Шток 5 серіппе 10 арқылы бастапқы қалыпқа келтіріледы. Штокты бастапқы қалпына келтіру кезінде қуыстағы 6 ток ажыратылады, кішкене шарға 11 (қақпақша болып табылатын) түсетін қысым азаяды және құтыдағы сұйықтық сифон түтігі 3 арқылы қуысты 6 толтырады. Содан кейін айналым қайталанады [9-15].
Спрей ДҚ – ның қалыптастырудың технологиясындағы ерекшеліктер
Өкінішке орай, көптеген өндірушілер өз өнімдерінің құрамына кіретін көмекшы заттарды дәл үлесін, сондай-ақ өндіріс барысында қолданылатын технологиялық әдістері мен операцияларды ашып көрсетпейді.
Алайда, препараттың қолдану нұсқаулығында көрсетілген толтырғыш заттардың құрамына талдау жүргізу барысында дисперсия жүйесінің түрі туралы (эмульгаторлардың болуы немесе болмауына,белсенді заттардың және толтырғыштардың физико – химиялық қасиеттеріне) және өндіріс барысында қолданылатын технологиялық қадамдар туралы түсінік алуға болады.
Пайдаланылатын толтырғыштар заттардың қасиеттері туралы жарияланған деректер және 1 кестедегі деректерге сүйене отырып оларды төмендегі топтарға бөлуге болады:
Еріткіштер. Бұл топқа дәрінің белсенді заттарымен шынайы еріткіштер қалыптастыруға қабілетті толықтырғыштар заттар кіреді. Бул топқа пропиленгликоль, изопропил спирті, этил спирті және тазартылған су кіреді.
Тұтқырлық модификаторлары. Бұл топқа сулы ерітіндінің тұтқырлығын арттыратын, суспензия және эмульсиялардың тез жайылып кетуіне кедергі келтіретін , яғни механикалық тұрақтылығын сақтайтын және препараттың тұтынушылық түрін арттыру үшін пайдалынылатын полимер қосылыстар кіреді.
Эмульгаторлар. Гетерогендік жүйелердің (суспензия , эмуьсия ) тұрақтылығын сақтау үшін пайдаланылатын толтырғыштар. Сыртқа қолданылатын спрейлер құрамында полисорбат 60, полисорбат 80, Proxanol 268 кездеседі.
Тұрақтандырғыштар, корригент және басқалар. Бұл топқа эмульсиялар немесе суспензиялардың тұрақтылығына мен белсенді ингредиенттердің ерігіштігіне тікелей әсер етпейтін толықтырғыштар жатады. Олар дәрілік заттың жарамдылық мерзімі (антиоксиданты bytylhydroxytoluene) ұзарту, дәмін жақсарту (ментол) және көбікті басу (карбомид) үшін пайдаланылады.
Сыртқа қолдану үшін спрей түрінде мемлекеттік дәрілік заттар реестірінде тіркелген дәрілік заттарды 18 % ғана дисперсиялық ортасы тазартылған су болып табылатын гетерогенді жүйелер (эмульсия немесе суспензия) деп болжамдалады. Бұл тұрақтандыру үшін пайдаланылатын эмульгаторлардың (полисорбат 60,полисорбат 80 және эмульгаторлардың бірінші типіне жатқызылатын Proxanol 268) түрі дәлел.
Талданатын дәрі-дәрмектердің 47 % - ның құрамында тұтқырлық модификаторлар тобына жататын, көмекші заттар бар. Бұл жараны жазу, қабынуға қарсы қолданылатын екі фармакотерапиялық топтың дәрілік препараттары қамтиды[16-18].
Шығын алауының сипаттамасы
Сыртқа қолдануға арналған дәрілік спрейлердің түрлері өңделетін бетке шашыратып қолдануға негізделуіне байланысты. Өндіру барысында дәрі-дәрмектің шашырату тиімділігін бағалау маңызды. Дәрі-дәрмектің ерітіндісі шығын алауынан өту барысында дисперсиялық бөлшектерге бөлінеді, олардың мөлшері шүмектің түріне және композицияның құрамына байланысты. Бұл дисперсиялық бөлшектер шашырату конусын құрайды. Шығын алауының параметрлерінің тиімділігін сандық бағалау үшін түрлі сипаттамалар қолданылады (дисперсия, тарату, пішіндік, энергетикалық, гидродинамикалық сипаттамалар).
Дисперсия сипатамалары шығын алауы бөлшектерінің жиынтығы ретінде анықтайды. Бұл тамшы диаметрлі бөлу қисықтар (интегралдық және дифференциалдық), орташа тамшы диаметрі, тамшылардың нақты бетінің ауданы кіреді[19].