2. Окислення гліцину до діоксиду вуглецю та аміаку: 3. Зворотне перетворення гліцину до серину:

Тетрагідрофолат як переносник одновуглецевих радикалів Розглянуті реакції метаболізму гліцину — це головне джерело одновуглецевих радикалів, що беруть участь у різноманітних реакціях синтезу амінокислот, нук- леотидів, фізіологічно активних сполук. Міжмолекулярне транспортування одновуглецевих радикалів забезпечується коферментною формою фолієвої кисло- ти (птероїлглутамінової кислоти, віта- міну Вс ) — 5,6,7,8-тетрагідрофолієвою кислотою(Н4 -фолатом). Тетрагідрофолат утворюється в організмі з фолату, що надходить із продуктами харчування. Перетворення фолієвої кислоти на тетра- гідрофолієву (акцептор та переносник одновуглецевих груп) відбувається при участі НАДФН-залежних редуктаз — фолатредуктази, що утворює 7,8-дигідрофолієву кислоту (Н2 -фолат) та дигідрофолатредуктази, при дії якої генерується 5,6,7,8-тетрагідрофолієва кислота (Н4 -фолат) Перетворення фо- лату на тетрагідрофо- лат відбувається за ра- хунокприєднанняато- мів водню до атомів вуглецюі азоту птери- динового циклу в по- ложеннях С-6, С-7 та N-5, N-8, відповідно. Тетрагідрофолат виконує біохімічну функцію коферменту в міжмолекулярному транспортіодновугле- цевих груп різного ступеня окислення: метильних (–СН3), метиленових (–СН2 –), метенільних (–СН=), оксиметильних (–СН2 ОН), формільних (–СНО), форміміно (CHNH)-груп. Фізіологічноактивні сполуки, що є інгібіторами дигідрофолат- редуктази, пригнічують біосинтетичні реакції, в яких беруть участь коферментні форми Н4 -фолату, і можуть застосовуватися як протипухлинні засоби. Інгібітори синтезу дТМФ як протипухлинні засоби Біосинтез нових молекул чотирьох дезоксирибонуклеозидтрифосфатів (дАТФ, дГТФ, дЦТФта дТТФ), що необхідні для реплікаціїДНК, практично не відбувається у фазі мітотичного (репродуктивного) спокою клітини (G0 ) і активується на стадіях клітинного циклу, що передують мітозу (глава 20). У зв’язку з цим, хімічні сполуки, які блокують синтез de novo зазначених дНТФ, унеможливлюють подвоєння (реплікацію) геномноїДНКта поділ клітин — концепція, що покладена в основу фармакологічної дії багатьох протипухлинних лікарських засобів. Саме за таким механізмом реалізується затримка поділу клітин злоякісних пухлин, яка відбувається під впливом препаратів, що блокують синтез тиміди- лату дТМФ (рис. 19.5), а саме: 1) структурних аналогів дУМФ, що здатні до взаємодії з тимідилатсинтазою, бло- куючи її каталітичну дію заме- ханізмом конкурентного інгі- бірування; прикладом такого механізму є ефект протипух- линних засобів антиметабо- літної дії5-Фторурацилу (ана- лога урацилу) та Фторафуру (аналога уридину, що в орга- нізмі людини також утворює вільний 5-фторурацил): Після надходження в орга- нізм 5-фторурацил перетворю- ється на 5-фтордезоксиуридин- 5'-монофосфат (5-фтор-дУМФ), тобто безпосередній структур- ний аналог дУМФ — субстра- ту тимідилатсинтази; сполу- чення 5-фтор-дУМФ з фер- ментом протидіє зв’язуванню активного центру останнього із справжнімсубстратом (дУМФ), що блокує утворення дТМФ; 2) похідних птерину Аміно- птеринутаМетотрексату, що, маючи подібність до частини молекули фолієвої кислоти, діють у біохімічних реакціях як її структурні аналогиі, узв’язку з цим, виступають як конкурентні інгібітори дигідрофолатредуктази; гальмування каталітичної дії цього ферменту протидіє регенерації Н4 -фолату з Н2 -фолату і, таким чином, порушує біосинтез дТМФ. 112.Обмін сіркомісних амінокислот; реакції метилування. Метіонін та реакції метилювання -Метіонін — амінокислота, що є важливим учасником внутрішньоклітин- ного метаболізму і донором метильної (–СН3 ) групи в численних реакціях метилювання. Метіонін синтезується в організмі з амінокислоти L-гомоцистеїну: донором метильної групи в цій реакції є N5 -метилтетрагідрофолат: Ф ермент, що каталізує цю реакцію — гомоцистеїн-метилтрансфераза; коен- зимом в цій реакції (проміжним переносником метильної групи) є коферментна форма вітаміну В12 — метилкобаламін Реакції метилювання Б іохімічно ак- тивною формою метіоніну, тобто безпосереднімдо- нором –СН3 -групи в реакціях транс- метилювання, є S-аденозилметіо- нін, якийсинтезу- ється в організмі людини зметіоні- ну придіїфермен- туметіонінадено- зилтрансферази. S-Аденозилметіонін, що втрачає активну ме- тильну групу в реакціях метилювання біомолекул, перетворюється на S-аденозилгомоцистеїн, а далі — на гомоцистеїн і зновунаметіонін. Оскіль- ки відбувається втратаме- тіоніну в катаболічних реакціях (через утворен- ня сукциніл-КоА), функ- ціонування цього циклу активного метилу (рис. 18.2) залежить від постійного надходження метіоніну з їжею, як незамінної амінокислоти. Реакціями, що перебігають за участю S-аденозилметіоніну, є синтез креатину, утворення холіну з аміноспирту етаноламіну, адреналіну з норадреналіну, метилювання азотистих основ нуклеотидів.

Цистеїн і глутатіон L-Цистеїн — амінокислота, біологічні функції якої полягають, переважно, в підтриманні у відновленому стані SH-груп багатьох біорегуляторів та ферментів, зокрема, за рахунок синтезу глутатіону. Глутатіон—трипептид-γ-глутамініл-цистеїніл-гліцин, що має в своєму складі вільну сульфгідрильну групу:

Біохімічна функція глутатіону в організмі пов’язана з відновленням і детоксикацією органічних пероксидів — похідних пероксиду водню НО–ОН, у молекулі якого один (гідропероксиди) або обидва атоми водню (алкілпероксиди) заміщені на алкільні радикали: При взаємодії глутатіону з гідропероксидом утворюються нешкідливі органічні спирти, що підлягають подальшому окисленню: Реакція каталізується ферментом глутатіонпероксидазою, що містить в активному центрі атом селену (Se). Зворотне відновлення Г–SS–Г до Г–SH каталізується НАДФН-залежною глутатіон- редуктазою: Сполуки, подібні глутатіону, що знешкоджують органічні пероксиди або проти- діють їх утворенню, дістали назву антиоксидантів. Біологічно важливими антиоксидантами є α-токоферол (вітамін Е), аскорбінова кислота, урати.

Особливості обміну амінокислот з розгалуженими ланцюгами; лейциноз.Участь коферментних форм вітаміну В12 в метаболізмі амінокислот. Як випливає з наведеної схеми, загальними реакціями для перетворення амінокислот з розгалуженими ланцюгами є: (1) трансамінування до відповідних α-кетокислот з розгалуженим ланцюгом; реакція каталізується амінотрансферазою, що може трансамінувати будь-яку з розгалужених L-амінокислот; (2) окислювальне декарбоксилювання з утворенням ацил-КоА- тіоефірів; реакція каталізується мультиферментним комплексом мітохондрій дегідрогеназою розгалужених α-кетокислот; дегідрогеназний комплекс за структурою та молекулярними механізмами каталітичної дії є аналогічним мітохондріальним дегідрогеназам піровиноградної та α-кетоглутарової кислот;(3) дегідрогенування з утворенням α,β-ненасичених тіоефірів ацил-КоА; реакція каталізується ферментом (або ферментами), подібними до ФАД-залежної ацил-КоА дегідрогенази лінійних жирних кислот. Хвороба кленового сиропу (лейциноз) — спадкова ензимопатія метаболізму амінокислот із розгалуженим ланцюгом. Захворювання спричиняється дефектомгена, що контролює синтез дегідрогенази розгалужених a-кетокислот. У зв’язку з блоком ферментної реакції (2) окислю- вального декарбоксилювання лейцину, валіну та ізолейцину, ці амінокислоти та від- повідні їмα-кетокислоти накопичуються в крові та внутрішніх органах хворих (інша назва ензимопатії — кетоацидурія кислот із розгалуженим ланцюгом); cеча хво- рих має специфічний запах кленового сиропу (maple syrup urine disease, англ.). В разі, якщо хвора дитина з раннього віку не буде переведена на спеціальну дієту з низьким вмістом розгалужених амінокислот, патологія призводить до затримки загального розвитку, важких психічних зрушень. Коензими вітамінів Н та В12 у метаболізмі амінокислот Сукциніл-КоА є пунктом вступу в цитратний цикл двох розгалужених аміно- кислот — валіну, ізолейцину та переносника метильних груп амінокислоти метіоніну (рис. 18.1). Катаболізм цих трьох амінокислот дивергує шляхом утворення спільних інтермедіатів пропіоніл-КоА та метилмалоніл-КоА. Перетворенняпропіоніл-КоА, який також утворюється при β-окисленні жирних кислот з непарною кількістю атомів вуглецю, складають значний біохімічний інтерес: -реакція (1) каталізується пропіоніл-КоА-карбоксилазою — біотин (вітамін Н)- залежним ферментом, механізм дії якого є аналогічним для каталітичної дії карбок- силаз, щоприєднуютьСО2 до ацетил-КоА (в реакції утвореннямалоніл-КоА) та пірувату (в реакції утворення оксалоацетату); – реакція (2) каталізується ферментом метилмалоніл-КоА-мутазою, коензимом якого є коферментна форма вітаміну В12-дезоксиаденозилкобаламін. Як уже зазначалося (глава 6, п. 6.3.) вітамін В12 утворює два коензими: метил- кобаламінта дезоксиаденозилкобаламін. У тканинах ссавців ці коферментніформи вітаміну В12 беруть участь у двох ферментних реакціях: 1) метилюванні гомоцистеїну з утворенням метіоніну — коферментом є метилкобаламін як переносник метильної групи в реакції метіоніну з N5 -метил- Н4 -фолатом (див. вище); 2) ізомеризації метил-малоніл-КоА до сукциніл-КоА — каталітичну функцію виконуєдезоксиаденозилкобаламіняк коензимметилмалоніл-КоА-мутази; меха- нізм реакції полягає у внутрішньомолекулярному обміні двох хімічних груп, що сполучені із сусідніми атомами вуглецю — атомами водню та радикалу, який може бути заміщеним вуглеводнем, гідроксильною або аміногрупою:

Обмін аргініну; біологічна роль оксиду азоту, NO-синтази. Участь аргініну в утворенні сечовини як кінцевого продукту амінного мета- болізму у ссавців була розглянута вище. В останні роки значну увагу привернула метаболічна роль аргініну як попередника в генерації оксиду азоту (NO) — ко- роткоживучоїмолекули, яка виконуєфункціювнутрішньоклітинногомесенджера сигналів фізіологічно активних сполук. Утворення оксиду азоту з аргініну відбувається в реакції, що каталізується NO-синтазою (NOS): Ідентифіковано три ізоформи NO-синтази, які названіза типом клітин, де вони були вперше виявлені: NOS-1 — нейрональна, або мозкова, NOS-2 — макро- фагальна, NOS-3 — ендотеліальна ізоформа. Біологічна роль NO в організмі реалізується шляхом його участі в модуляції таких фізіологічних функцій, як регуляція тонусу гладких м’язів, зокрема вазоди- латація, імунні процеси, нейротрансмісія тощо.

Специфічні шляхи метаболізму циклічних амінокислот фенілаланіну та тирозину, послідовність ферментативних реакцій. Спадкові ензимопатії обміну циклічних, ациклічних амінокислот фенілаланіну та тирозину – фенілкетолургія, алкаптонурія, альбінізм.

.

Фенілкетонурія — ензимопатія, спричинена генетичним дефектом синтезу фенілаланінгідроксилази. Внаслідок блокування утворення тирозину з фенілала- ніну останній в збільшеній кількості надходить на шлях утворення фенілпірувату тафенілацетату, які в надмірних концентраціях накопичуються в організмі хворих. Концентрація фенілаланіну в крові хворих зростає в десятки разів, досягаючи 100-800 мг/л (норма —10-40 мг/л). Патологія проявляє себе ранніми порушеннями психічного розвитку дитини —фенілпіровиноградна олігофренія (oligophrenia phenylpyruvica). Алкаптонурія — ензимопатія, що викликана генетично детермінованою недо- статністю ферменту оксидази гомогентизинової кислоти. Характерним проявом захворювання є надмірне виділення гомогентизинової кислоти із сечею, яка при додаванні лугів набуває темного забарвлення; акумуляція гомогентизату в тканинах суглобів призводить до розвитку артритів. Альбінізм — ензимопатія, біохімічною основою якої є спадкова недостатність ферментутирозинази, щокаталізує реакції, необхіднідляутвореннячорнихпігментів меланінів. Відсутність меланінів у меланоцитах шкіри проявляється недостатньою (або відсутньою) пігментацією шкіри та волосся, підвищеною чутливістю шкіри до сонячного світла, порушенням зору.