12.Токсикокинетика чужеродных соединений. Всасывание токсикантов как транспорт через биологические мембраны. Типы мембран. Транспорт веществ, способных к ионизации.

Токсикокинетика отвечает на вопрос: что происходит с веществом в организме. В этом разделе рассматриваются пути поступления вредных веществ в организм, их транспорт и распределение, биотрансформация и выделение.

Всасывание чужеродных соединений.

С позиций токсикокинетики организм представляет собой сложную гетерогенную систему: кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое, обладающими отличными друг от друга свойствами и разделенными биологическими барьерами. К числу барьеров относятся клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематические барьеры (например, гематоэнцефалический), покровные ткани (кожа, слизистые оболочки).

Кинетика веществ в организме – это, по сути, преодоление ими биологических барьеров и распределение между компонентами системы. В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществляются процессы его перемешивания (конвекция), растворения в биосредах, диффузии, осмоса, фильтрации через биологические барьеры.

ВСАСЫВАНИЕ может происходить в ротовой полости, через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), легкие, кожу.

Всасывание в ротовой полости – происходит методом простой диффузии через слизистую оболочку. При этом лекарственные вещества сразу попадают в кровеносную систему. Они не подвергаются воздействию желудочно-кишечных пищеварительных соков, не поступают в печень. Всасывание из ротовой полости задерживает метаболизм и может продлить активность лекарственных веществ (поэтому некоторые лекарства рассасывают).

Всасывание через ЖКТ

Всасывание из желудка – идет путем простой диффузии неполярных молекул через слизистую. Всасывание является функцией растворимости соединения в липидах и прямо пропорционально концентрации раствора в желудке.

Всасывание из тонкого кишечника – эпителий кишечника легко пропускает недиссоциированные молекулы путем простой диффузии. Высокоионизированные молекулы всасываются медленно. Изменение рН среды меняет степень ионизации, соответственно, степень всасывания.

Всасывание из толстого кишечника – слабые кислоты и основания всасываются легко, а высокоионизированные молекулы очень медленно.

Факторы, влияющие на всасывание чужеродных соединений из ЖКТ:

Продвижение пищи – ускоренное опорожнение желудка уменьшает всасывание в желудке, но увеличивает всасывание из кишечника.

Скорость кровотока во внутренних органах – усиление кровотока, связанное с пищеварением и всасыванием пищи, увеличивает скорость всасывания чужеродных веществ.

Желудочно-кишечная секреция – может привести к изменению рН степени ионизации молекул лекарства и их всасывания. Слизь также влияет на всасывание. Ферменты (эстераза и амилаза) могу вызвать гидролиз эфиров и амидов.

Присутствие других веществ – некоторые катионы металлов (например, Са2+, Fe2+) могут образовать нерастворимые хелатные комплексы и уменьшить всасываемость. · Размер частиц чужеродных веществ – влияет на степень растворения, следовательно, всасываемость.

Всасывание через кожу – липидорастворимые вещества проникают быстро, а ионизированные и нерастворимые в липидах очень медленно.

Всасывание из легких – липидорастворимые газы и пары всасываются легко (анестезирующие газы, ингаляционные пары). Транспорт веществ через мембраны Мембрана – не просто пассивный барьер. Некоторые вещества проходят непосредственно через мембрану либо путем растворения в ней, либо путем химического взаимодействия с ее веществом. Однако частично обмен осуществляется через поры. Они не обязательно являются каналами с фиксированным положением. Транспорт веществ через мембраны осуществляется в результате следующих процессов:– пассивные: диффузия сквозь поры; диффузия путем растворения в компонентах мембраны; ускоренная диффузия;– активные: активный транспорт; пиноцитоз. Диффузия представляет собой движение молекул или ионов из области более высокой концентрации или электрического заряда в область низкой концентрации или заряда («под гору»). Скорость диффузии вещества (СД), согласно закону Фика, определяется по уравнению СД = К · А ·(С1 - С2) / d, где К – коэффициент диффузии данного соединения; А – площадь мембраны; (С1 - С2) - градиент концентрации по обе стороны мембраны; d – толщина мембраны. Коэффициент диффузии яда или лекарства зависит от его молекулярной массы, степени растворимости в липидах и ионизации, а также от пространственной конфигурации молекулы. Быстрее всего диффундируют молекулы веществ, обладающих высоким коэффициентом распределения масло/вода, т. е. липофильными свойствами. Растворимые в липидах вещества (например, многие наркотики) могут свободно с минимумом затрат проходить через клеточные мембраны по законам диффузии. -Облегченная, или катализированная диффузия. Для такой диффузии необходимо, чтобы в мембране был носитель, скорей всего, молекула белка. Транспорт происходит «под гору» и не требует затрат энергии. Носитель обратимо связывается с веществами с аналогичной химической структурой, которые могут конкурировать за зоны связывания. Ионы переносятся относительно простыми углеводородами («ионофорами»). Процесс, когда носитель переносит ионы и молекулы в обоих направлениях, называют обменной диффузией. -Активный транспорт – это система транспорта молекул или ионов с помощью носителя через мембрану против градиента концентрации или электрохимического градиента (« в гору»). В этом случае требуются затраты энергии, которая образуется в результате метаболизма АТФ в самой мембране. Активный транспорт играет важную роль во всасывании веществ в кишечнике и выделении химических веществ с мочой и желчью.-Пиноцитоз  Небольшие капельки или частички вещества попадают в выпячивания клеточной мембраны, которые образуют маленькие вакуоли, поступающие внутрь клеток. Вещество переносится внутри клетки или переваривается в ней.