16.Факторы влияющие на метаболизм токсикантов. Реакции коньюгирования. Образование коньюгатов с глюкуроновой кислотой, эфиров с серной, фосфорной и другими кислотами. Понятие о «летальном синтезе».

Факторы, влияющие на метаболизм чужеродных соединений:

Генетические факторы и внутривидовые различия (возможны генетические дефекты ферментов).

Физиологические:

а) возраст и развитие ферментных систем;

б) половые различия;

в) гормональный фон;

г) беременность;

д) питание;

е) патологические состояния, заболевания;

ж) длительное применение лкарственных средств.

Факторы окружающей среды:

а) стресс;

б) ионизирующая радиация;

в) стимулирование метаболизма чужеродными соединениями;

г) ингибирование метаболизма чужеродными соединениями.

Соединения, имеющие несколько функциональных групп, могут метаболизироваться по нескольким группам, давая ряд различных метаболитов. У большинства веществ метаболизм протекает в два этапа:

на первом идут несинтетические реакции (окисления, восстановления, гидролиза ), на втором – реакции синтеза – образование конъюгатов. Это процесс биосинтеза между метаболитами и некоторыми веществами организма (глюкуроновая кислота, сульфаты, ацетаты, глицин и др.). Для того, чтобы вступить в реакции синтеза, вещество должно иметь в структуре функциональные группы –NH2., -ОН, СООН и др. Если таких групп нет, то соединение может получить их с помощью одной из синтетических реакций.

Образующиеся в результате синтеза конъюгаты (парные соединения), как правило, не обладают токсичностью и выводятся из организма почками с мочой. Однако конъюгаты с белковыми молекулами могут выступать в роли антигенов и приводить к выработке антител на исходное вещество.

Конденсация

Конденсация чужеродных веществ или их метаболитов с различными

эндогенными субстратами приводит к образованию более полярных

производных, которые легко выводятся из организма с мочой или

желчью. Основными реакциями являются:

1. Конденсация с глюкуроновой кислотой

Как и большинство реакций конденсации, эта реакция протекает в две фазы. Сначала синтезируется донор глюкуроновой кислоты (уридин-

дифосфат-α-D-глюкозидуроновая кислота). Затем следует связывание глюкуроновой кислоты с чужеродным веществом или его метаболитом. Синтез донора катализируется ферментами растворимой фракции цитоплазмы, а связывание глюкуроновой кислоты –микросомными ферментами. Глюкуроновые конденсаты обычно классифицируют следующим образом:

а) О-глюкурониды, образованные из фенольных производных,

спиртов, карбоновых кислот и гидроксиламинов;

б) N-глюкурониды, образованные из ароматических производных;

в) S-глюкурониды, образованные из меркаптановых производных.

2. Сульфоконденсация. Донор –аденозил-3-фосфат-5-фосфосульфат,

который передает свою сульфогруппу с помощью сульфотрансферазы

фенольному производному, спирту или амину.

3. Метилирование. Метильная группа передается от 3-аденозилметионина аминопроизводному фенола или меркаптогруппе. В

метильные производные могут быть превращены также некоторые

неорганические вещества, например, Se.

4. Ацетилирование. В этой реакции посредником является кофермент А. В процесс вовлекаются, главным образом, ароматические амины,

сульфонамиды и производные гидразина.

5. Конденсация с глицином. Ароматические кислоты, например, бензойная, при конденсации с глицином образуют гиппуровую кислоту или ее гомологи. Посредники в данной реакции АТФ (аденозинтрифосфат) и кофермент А.

6. Конденсация с глутатионом. Различные ароматические соединения, например, бензол, нафталин, полициклические

углеводороды, образуют с глутатионом премеркаптуровые кислоты, которые представляют собой продукты взаимодействия с L-ацетилцистеиновой фракцией глутатиона.

7. Конденсация с серой. Эта реакция квазиселективно затрагивает цианидную группу, которая соединяется ссерой тиосульфата с образованием тиоцианата

Коньюгация:

1.С остатком серной кислоты (сульфотрансфераза)

2.С остатком глюкуроновой кислоты(глюкуронилтрансфераза)

3 .Ацетилирование(N-ацетилтрансфераза)

4.Метилирование (метилтрансфераза)

Окисление этанола и других спиртов алкогольдегидрогеназой (АДГ) в присутствии НАД (никотинамидадениндинуклеотид). Указанные реакции являются процессами, в результате которых малотоксичное вещество превращается в более токсичное, чем исходное. Такое явление называется летальным синтезом.

Биотрансформация ксенобиотика с образованием токсичных продуктов

Называется метаболической активностью или летальным синтезом.