Фармакокинетика противомикробных лекарственных средств

С фармакокинетической точки зрения целью противомикробной химиотерапии являются создание и поддержание на протяжении все-

го периода лечения в очаге бактериальной инфекции концентрации активного препарата, обеспечивающей бактерицидный (для бактериолитиков) или бактериостатический (для бактериостатиков) эффект в отношении предполагаемого или установленного возбудителя (возбудителей).

Возможность получения этой концентрации зависит от физикохимических свойств ЛС, всасывания, метаболизма, связи с белком и экскреции, а также от пути введения и режима дозирования препаратов. Из фармакокинетических характеристик для антибиотиков при выборе препарата и режима дозирования важны такие параметры, как период полувыведения, связь с белком, метаболизм, экскреция, а при приёме внутрь - ещё процент, стабильность и скорость всасывания, в основном определяющие биодоступность ЛС.

Особенности распределения в органы и ткани, способность создавать в отдельных органах концентрации, равные концентрации в сыворотке крови или превышающие её, также важны при выборе ЛС.

При распространении бактериального воспаления за тканевые барьеры выбирают ЛС, способные проникать через тканевые барьеры и создавать там необходимый уровень концентрации (гематоэнцефалический барьер, плевральная, перитонеальная и суставная полости). На тканевое распределение наибольшее влияние оказывает связь с белком и липофильность: вещества, имеющие высокую липофильность, легче проникают в ткани.

Распределяясь в организме, противомикробные препараты связываются с белками плазмы. Высокое сродство к белкам плазмы препятствует образованию высоких концентраций препарата во внесосудистом русле. Связывание антимикробных ЛС с белками не ограничивается сывороткой крови, оно происходит также в интерстициальной жидкости, воспалительном экссудате и внутриклеточно (связывание с белками субклеточных структур, хроматином лейкоцитов и другими клеточными компонентами).

Степень ионизации антибиотика также имеет большое значение. Неионизированные соединения (например, макролиды) лучше проникают через липидные мембраны, в то время как для хорошего поступления в ткани лёгкого и накопления соединений с высокой степенью ионизации (аминогликозиды и бета-лактамные антибиотики) требуется кислая среда.

На концентрацию препарата в сыворотке крови влияет состояние функций печени и почек. Нарушение их функций требует замены на препарат с меньшим риском развития органотоксического эффекта. Если возможности такой замены при нарушении выделительной функции почек отсутствуют, обязательным является изменение режима

дозирования препарата с учётом степени нарушения выделительной функции почек по уровню креатинина или CL эндогенного креатинина.

Путь введения и режим дозирования

Для получения максимальной концентрации антимикробного препарата в плазме крови после орального приёма целесообразно принимать его натощак (пища замедляет абсорбцию большинства антимикробных ЛС). После еды назначают препараты, оказывающие местное раздражающее действие. Различают:

•  хорошо всасывающие антибактериальные средства (более 70%): хлорамфеникол, ампициллин, амоксициллин, доксициклин, рифампицин, цефалексин , цефуроксим (зиннат*), цефаклор (цек- лор*), цефиксим, цефтибутен (цедекс*), фузидовая кислота, фторхинолоны. Приём пищи оказывает на биодоступность данных препаратов минимальное влияние;

•  умеренно всасывающиеся (30-50%): феноксиметилпенициллин , оксациллин, эритромицин, тетрациклин, окситетрациклин, линкомицин;

•  плохо всасывающиеся (менее 30%): цефалоспорины (кроме указанных выше), бензилпенициллин, стрептомицин, ванкомицин, бацитрацин, аминогликозиды, полимиксины, нистатин, леворин. Препараты с такой фармакокинетикой для системного применения используются парентерально. Некоторые из них имеют оральные формы (неомицин , полимиксин М ) для лечения инфекций желудочно-кишечного тракта, где за счёт плохого всасывания возникают высокие концентрации ЛС.

Плохо всасывающиеся или раздражающие слизистую оболочку ЖКТ препараты вводят внутривенно или внутримышечно или используют при лечении кишечных инфекций (неомицин). Необходимо учитывать, что при нарушениях периферического кровообращения (токсикоз, недостаточность кровообращения) при внутримышечном введении их всасывание замедляется. В этих случаях химиопрепараты также вводят внутривенно (желательно капельно, во избежание быстрого снижения их концентрации и местного раздражающего действия на стенку вен). При тяжёлом течении инфекции сочетают первоначальное внутривенное струйное введение (возможно не для всех антибиотиков) с последующим капельным или внутримышечным их назначением.

При распространении бактериального воспаления за тканевые барьеры (плеврит, перитонит, флегмона и т.д.) системное применение даже максимально допустимых доз антибиотиков не всегда позволяет

получить эффективную концентрацию препаратов в очаге бактериальной инфекции. В таких случаях используется комбинация путей введения препарата: системное применение и введение непосредственно в полость. Более эффективны в этой ситуации технологии непрерывной перфузии антибиотиков - диализ. Они позволяют постоянно поддерживать в очаге воспаления высокий уровень концентрации противомикробного препарата, одновременно удаляя продукты воспаления и снижая риск развития нежелательных лекарственных реакций противомикробного препарата.